Nature重要成果：诱导自噬的新武器

　　

生物通报道  为了阻止宿主的抗微生物反应，病原体进化出了各种对抗机制，其中也包括自噬。基于对这些机制的了解，研究人员现在发现了一种可能具有治疗价值的促自噬肽。

自噬就是细胞水平上的一种“自残”；依赖于溶酶体降解掉自身的一些细胞质元件。细胞利用这一过程在饥饿情况下快速回收细胞物质或是清除掉受损的细胞器和有害蛋白。自噬也是介导先天免疫反应，清除病毒和其他细胞内微生物的一种特别的途径。由此，科学家们一直希望能够利用这一过程，作为对抗微生物感染的一种策略。

在发表于最新一期（1月30日）《自然》（Nature）杂志上的一篇论文中，来自德克萨斯大学西南医学中心的Shoji-Kawata等人报告称，鉴别出了一种可诱导自噬的肽，其能够有效地抑制各种致病因子。此外，研究人员还发现了一个从前未知的自噬负调控因子GAPR-1蛋白。

在过去的十年里，认识抗病毒先天免疫已成为一个研究热点。其复杂的调控，以及与其他细胞信号通路之间存在的互作，表明它可能是细胞生物学中重要发现的基础。此外，先天免疫信号对于病毒复制有效的抑制效应，使得研究人员能够通过探索这些信号开发出广谱的抗病毒药物，增强先天免疫。事实上，发现干扰素蛋白介导这样的抗病毒先天免疫反应，已促使人们开发出了重组干扰素，将之作为抗病毒药物，用于治疗丙型肝炎及某些其他病毒引起的感染。

包括HIV-1、流感病毒和疱疹病毒在内的各种病毒都具有抑制自噬的能力，表明了自噬在细胞抗病毒反应中重要作用。了解病毒的自噬抑制，有可能促成开发出新的方法，在病毒感染过程中修复这一过程，由此清除病毒。

Shoji-Kawata和同事们着手研究了HIV-1的自噬抑制。众所周知，在感染过程中，HIV-1的Nef蛋白通过与beclin-1互作来抑制自噬。beclin-1是自噬的一个关键正调控因子，是自噬体形成的必要条件。

研究人员详细绘制了与Nef互作的beclin-1结构域，发现beclin-1蛋白上的一段18个氨基酸残基序列是互作的必要条件。随后，Shoji-Kawata等将这一18残基肽与一种细胞渗透性肽相融合，传送到细胞中检测了其效应。当用它来孵育各种细胞类型时，这一短融合肽有效地诱导了所有测试细胞系发生自噬。

作者们还报告说，发现一个与细胞内高尔基体复合物相关的蛋白GAPR-1，在正常情况下隔离了beclin-1抑制其自噬特性。有趣的是，研究人员发现beclin-1的18残基肽也与GAPR-1发生了互作。当GAPR-1将beclin-1从高尔基体释放到细胞质中，beclin-1则可介导自噬体形成。未来应该开展进一步的研究探讨，自然细胞过程中是如何克服GAPR-1和beclin-1的抑制性互作诱导自噬的。

这些数据对于那些以细胞内有害蛋白质积聚为特征的微生物感染及疾病，尤其具有临床相关性。利用Shoji-Kawata他们发现的促自噬肽来处理细胞，可以抑制包括人类病原体，如HIV-1、西尼罗病毒和基孔肯雅病毒等几种病毒的复制。在西尼罗病毒和基孔肯雅病毒感染的小鼠模型中，这一抗病毒活性也很明显。此外，该肽还抑制了单核细胞增多性李斯特氏菌的复制，这种细胞内细菌可引起感染性李斯特菌病。并且，它还介导消除了神经退行性疾病亨廷顿氏病相关的有害蛋白聚集体。

由此，这一beclin-1源性肽有潜力用于治疗诱导自噬可能有益的疾病。不过，在将这一肽或任何其他的自噬诱导剂用于临床前，还有必要确定它们的潜在毒性。

Shoji-Kawata和合作者们利用治疗相关浓度的促自噬肽处理细胞，并未观察到明显的毒性，他们也没有报道在抗病毒活性浓度下给药，小鼠出现任何明显的副作用。不过通过促进自噬来治疗感染和其他疾病的总体有利效应，是否超过了对正常细胞功能的潜在有害效应，仍然有待确定。在这方面，采用策略诱导感染或损伤细胞自噬，更为可取。

尽管有这些问题，新研究论文清楚地表明了，更好地了解病原体调控先天免疫反应的机制，有可能不仅能够获得关于抗微生物信号通路调控方面的认识，还能够设计出广谱的治疗策略增强先天免疫。获得的有关自噬体合成的结构线索，提供了这些生物化学过程触发自噬的更详细视图，也应该有助于这一认识。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of a candidate therapeutic autophagy-inducing peptide

The lysosomal degradation pathway of autophagy has a crucial role in defence against infection, neurodegenerative disorders, cancer and ageing. Accordingly, agents that induce autophagy may have broad therapeutic applications. One approach to developing such agents is to exploit autophagy manipulation strategies used by microbial virulence factors. Here we show that a peptide, Tat–beclin 1—derived from a region of the autophagy protein, beclin 1, which binds human immunodeficiency virus (HIV)-1 Nef—is a potent inducer of autophagy, and interacts with a newly identified negative regulator of autophagy, GAPR-1 (also called GLIPR2). Tat–beclin 1 decreases the accumulation of polyglutamine expansion protein aggregates and the replication of several pathogens (including HIV-1) in vitro, and reduces mortality in mice infected with chikungunya or West Nile virus. Thus, through the characterization of a domain of beclin 1 that interacts with HIV-1 Nef, we have developed an autophagy-inducing peptide that has potential efficacy in the treatment of human diseases.