曹雪涛院士2013最新文章解析免疫应答

来自第二军医大学，浙江大学医学院等处的研究人员解析了一种具有特殊结构的磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反应中扮演的重要角色，指出这种酶能通过选择性抑制IKKβ/NF-κB通路的活性，从而作为一种负反馈调控因子调节TLR刺激的先天性免疫反应。相关研究成果公布在The Journal of Immunology杂志上。

　　

生物通报道：来自第二军医大学，浙江大学医学院等处的研究人员发表了题为“Protein Tyrosine Phosphatase with Proline-Glutamine-Serine-Threonine-Rich Motifs Negatively Regulates TLR-Triggered Innate Responses by Selectively Inhibiting IκB Kinase β/NF-κB Activation”的文章，解析了一种具有特殊结构的磷酸酶在TLR刺激的先天性免疫反应中扮演的重要角色，指出这种酶能通过选择性抑制IKKβ/NF-κB通路的活性，从而作为一种负反馈调控因子调节TLR刺激的先天性免疫反应。相关研究成果公布在The Journal of Immunology杂志上。

文章的通讯作者是第二军医大学曹雪涛院士，曹雪涛院士是我国著名的免疫学家，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，曾以通讯作者的身份在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol等国内外知名杂志发表论文上百篇。

Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是天然免疫系统中特异的I型跨膜受体及病原模式识别受体，在急性炎症反应、细胞信号转导和细胞凋亡中起重要作用。TLR作为免疫系统的一道防线，是发现入侵的病原体，以及启动保护性反应所必需的作用因子。不过研究也表明，这个因子激活的炎症先天免疫应答过于活化，也会导致炎症性疾病，和自身免疫性疾病。

目前关于TLR应答微调控的分子作用机制，科学家们了解得并不清楚，还有待深入探索。同时另外一个重要因子：酪氨酸磷酸酶也被证明在细胞粘附，迁移中扮演了关键作用，这个因子具有脯氨酸-谷氨酰胺-丝氨酸-苏氨酸富集结构域（PTP-PEST）。科学家们希望能了解这种结构域在TLR激活的免疫应答反应中具有什么样的作用。

为了解开这个谜题，在这篇文章中，研究人员发现TLR配体巨噬细胞中PTP-PEST的表达会增加，而后者则能抑制巨噬细胞中TLR3，TLR4，和TLR9三者刺激的TNF-α，IL-6和IFN-β的表达。

研究人员也发现PTP-PEST的一种突变型：催化失活型的过度表达，会导致一些抑制作用失效，这表明PTP-PEST能以一种磷酸酶依赖性的形式抑制TLR应答。由此PTP-PEST的敲除会促进TLR3，-4，-9刺激的促炎性细胞因子，和I型干扰素的表达。

PTP-PEST还能选择性抑制TLR诱导的NF-κB激活，不过它对于MAPK和干扰素调节因子3的活化并没有什么实质性的影响。而且PTP-PEST能直接与IκB激酶β（IKKβ）相互作用，然后抑制IKKβ的磷酸化（Ser177/181和Tyr188/199），并随后抑制IKKβ的激活，和激酶活性，以及下游NF-κB的激活，这一系列的反应导致了TLR刺激的先天免疫应答受到抑制。

由此研究人员认为，PTP-PEST能通过选择性抑制IKKβ/ NF-κB通路的活性，从而作为一种负反馈调控因子，调节TLR刺激的先天性免疫反应。

去年国际著名的细胞出版社（Cell Press）还推出一期《聚焦中国》(Spotlight on China)的专题，介绍近年来中国免疫学基础及临床研究的飞速发展。

在此增刊前言中，其中曹雪涛院士士以“EAST MEETS WEST: Enhancing the Global Influence of Immunology Research in China”为题，介绍了中国的“阴阳”哲学理念以及传统医药对西方医学的发展和现代免疫学的诞生所做出的贡献与产生的影响。

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（生物通：张迪）

原文摘要：

Protein Tyrosine Phosphatase with Proline-Glutamine-Serine-Threonine-Rich Motifs Negatively Regulates TLR-Triggered Innate Responses by Selectively Inhibiting IκB Kinase β/NF-κB Activation.

TLRs are essential for sensing the invading pathogens and initiating protective immune responses. However, aberrant activation of TLR-triggered inflammatory innate responses leads to the inflammatory disorders and autoimmune diseases. The molecular mechanisms that fine-tune TLR responses remain to be fully elucidated. Protein tyrosine phosphatase with proline-glutamine-serine-threonine-rich motifs (PTP-PEST) has been shown to be important in cell adhesion, migration, and also T cell and B cell activation. However, the roles of PTP-PEST in TLR-triggered immune response remain unclear. In this study, we report that PTP-PEST expression was upregulated in macrophages by TLR ligands. PTP-PEST inhibited TNF-α, IL-6, and IFN-β production in macrophages triggered by TLR3, TLR4, and TLR9. Overexpression of catalytically inactive mutants of PTP-PEST abolished the inhibitory effects, indicating that PTP-PEST inhibits TLR response in a phosphatase-dependent manner. Accordingly, PTP-PEST knockdown increased TLR3, -4, and -9-triggered proinflammatory cytokine and type I IFN production. PTP-PEST selectively inhibited TLR-induced NF-κB activation, whereas it had no substantial effect on MAPK and IFN regulatory factor 3 activation. Moreover, PTP-PEST directly interacted with IκB kinase β (IKKβ) then inhibited IKKβ phosphorylation at Ser(177/181) and Tyr(188/199), and subsequently suppressed IKKβ activation and kinase activity as well as downstream NF-κB activation, resulting in suppression of the TLR-triggered innate immune response. Thus, PTP-PEST functions as a feedback-negative regulator of TLR-triggered innate immune responses by selectively impairing IKKβ/NF-κB activation.