厦门大学连发EMBO，Cell子刊文章解析分子机制

厦门大学是由著名爱国华侨领袖陈嘉庚先生于1921年创办的，是中国近代教育史上第一所华侨创办的大学，近年来厦门大学生命科学学院发展蓬勃，发表了不少重要的研究新成果，近期就接连在EMBO Molecular Medicine，Cell Reports上分别报道了孤儿受体TR3，以及程序性细胞坏死方面的新发现。

　　

厦门大学是由著名爱国华侨领袖陈嘉庚先生于1921年创办的，是中国近代教育史上第一所华侨创办的大学，也是我国唯一地处经济特区的国家“211工程”和“985工程”重点建设的高水平大学。近年来厦门大学生命科学学院发展蓬勃，发表了不少重要的研究新成果，近期就接连在EMBO Molecular Medicine，Cell Reports上分别报道了孤儿受体TR3，以及程序性细胞坏死方面的新发现。

首先厦大生科院与第四军医大学等处合作，发现一种孤儿受体：TR3能通过调控mTOR信号通路影响心肌细胞大小，结果导致心肌细胞肥大，这将有助于解析心肌肥大等心血管疾病的致病机理。

研究人员通过动物实验模型、分子细胞生物学实验和临床病例分析，证实了TR3通过调控mTOR信号通路影响心肌细胞大小，结果导致心肌细胞肥大。血管紧张素II(Angiotensin II, AngII)能够诱导小鼠心肌肥大。当小鼠缺失TR3基因后，即使AngII持续给药4周，它们都不会有明显的心肌肥大迹象和相关的病理变化，心功能也表现正常。但是在野生型小鼠中，AngII持续给药4周后，小鼠出现心肌肥大以及相应的病理特征。

研究人员进一步在左心室特异性敲低TR3基因后，在AngII诱导的心肌肥大模型中也可以看到敲低TR3后的大鼠明显能够抵抗AngII诱导的心肌肥大。这些结果提示TR3正向调控心肌肥大的发展过程。

除此之外在小鼠心肌肥大的标本中，研究人员也发现了心肌细胞体积明显增大，并且是通过TR3的介导调控mTOR信号通路。机理分析表明，TR3与TSC1/TSC2复合物（mTOR抑制因子）结合，通过募集泛素分子结合TSC2，从而特异地降解TSC2蛋白，提高了mTOR活性。一旦mTOR活性提高，将对细胞体积的增大产生正调控。

此外，厦大韩家淮教授研究组首次证实了动脉粥样硬化中的细胞坏死含有原发性的程序性坏死，这种原发性坏死在晚期动脉粥样硬化发展中起到重要的作用。这项研究彻底改变了人们对动脉粥样硬化中巨噬细胞死亡的认识。

动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是一种因脂肪、血栓、结缔组织和碳酸钙在动脉血管壁沉积所造成的慢性心血管疾病。在西方死于动脉粥样硬化的人数可占到所有死亡数的三分子之一。随着中国人民生活水平的快速改善和饮食结构的改变，动脉粥样硬化逐渐跃升为中国人的主要致死疾病，因而研究这一重大疾病的发病机制具有非常重要的医学价值。

人们在90年代就发现动脉粥样硬化病灶内部存在大量巨噬细胞凋亡和坏死，到目前为止几乎所有有关细胞死亡在动脉粥样硬化中的致病功能的研究都集中在巨噬细胞凋亡上。巨噬细胞坏死的作用则一直没有被探究，这是因为之前细胞坏死始终被看作是一种意外发生且失控的细胞死亡方式，所以大家一致认为该病中的细胞坏死是一种凋亡后的事件，即继发性坏死（Secondary Necrosis），而非原发性坏死（Primary Necrosis）。

韩家淮课题组质疑了这一观点，他们与北京安贞医院杜杰课题组合作，使用RIP3+/+LDLR-/-和RIP3-/-LDLR-/-小鼠建立了动脉粥样硬化模型，发现敲除RIP3之后可以显著减弱晚期动脉粥样硬化病情的发展。细胞水平的研究证实这种坏死为原发性坏死。

在动脉粥样硬化早期，巨噬细胞主要以细胞凋亡死去，此时病灶内RIP3表达量较低，随着病灶的发展，RIP3 表达量逐渐增加，当RIP3表达量越过某一阈值时就能够导致巨噬细胞凋亡转变为坏死，促进病情向晚期进行。因此，这项研究不仅在概念水平纠正了人们长久以来对动脉粥样硬化中巨噬细胞坏死认识上的误解，还提供了一个治疗晚期动脉粥样硬化的潜在药物靶点。这是韩家淮课题组在探究程序性细胞坏死方面继2009年发现RIP3介导的程序性细胞坏死后的又一项重要发现。

原文标题：

The orphan receptor TR3 participates in angiotensin II-induced cardiac hypertrophy by controlling mTOR signalling

A Role of RIP3-Mediated Macrophage Necrosis in Atherosclerosis Development