北京大学Nature发表代谢研究突破性成果

　　

生物通报道  近日来自北京大学分子医学研究所、医学部及第三医院的研究人员在新研究中证实：E3泛素连接酶MG53在胰岛素抵抗及代谢性疾病起重要作用，相关论文“Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders”发表在1月27日的《自然》（Nature）杂志上。

北京大学分子医学研究所的肖瑞平（Rui-Ping Xiao）教授和曹春梅（Chun-Mei Cao）副研究员为这篇论文的共同通讯作者。

代谢综合征（metabolic syndrome,MS）是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，它包括中心性肥胖、Ⅱ型糖尿病或糖耐量减低、高胰岛素血症、血脂紊乱、高血压病、高尿酸血症、高粘状态、高凝状态、脂肪肝以及过早动脉硬化等疾病。近年来，代谢综合征发病率不断增高，已严重威胁到人类的健康。

胰岛素抵抗是代谢综合征的基础致病因子。由于骨骼肌负责支配70-90%胰岛素介导的的葡萄糖代谢，骨骼肌中的胰岛素抵抗有可能在代谢综合征及由此导致的2型糖尿病发病机制中起关键性作用。过往的研究证实，在代谢性综合征和2型糖尿病发病的早期即出现了骨骼肌胰岛素抵抗。然而目前对于骨骼肌胰岛素抵抗的机制仍知之甚少。

MG53（mitsugumin 53）是近年来发现的一种TRIM家族蛋白，其特异性表达于骨骼肌及心肌中。在过往的研究中，肖瑞平教授课题组及其他国际研究小组证实：MG53在细胞膜修复过程和心肌缺血预适应中扮演了重要角色。这种蛋白具有三个特定模序结构，能共同结合在细胞不再需要的蛋白上，将这些蛋白带上泛素标记以便降解。

在这篇新文章中，研究人员在小鼠中证实骨骼肌特异性MG53介导了胰岛素受体和胰岛素受体底物(IRS1)的降解。当MG53上调时，可引起以胰岛素抵抗、肥胖、高血压和脂代谢紊乱为特征的代谢综合征。研究人员发现在胰岛素抵抗模型中MG53表达显著增高。随后，他们证实过表达MG53即足以触发肌肉胰岛素抵抗和代谢综合征。反之，消除MG53，维持胰岛素受体、IRS1和胰岛素信号的完整性，即可预防饮食诱导的代谢综合征。机制研究表明，MG53是通过E3泛素连接酶作用，靶向胰岛素受体和IRS1，介导它们发生了泛素依赖性的降解，由此调控了骨骼肌中的胰岛素信号和代谢。

新研究结果证实了MG53是骨骼肌中胰岛素信号的一个重要负性调控因子，且MG53介导的骨骼肌胰岛素信号抑制在全身胰岛素抵抗和代谢综合征中起关键性作用。这项研究为我们提供了治疗各种代谢性疾病及相关心血管疾病的一个潜在的靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders

Insulin resistance is a fundamental pathogenic factor present in various metabolic disorders including obesity and type 2 diabetes1. Although skeletal muscle accounts for 70–90% of insulin-stimulated glucose disposal2, 3, the mechanism underlying muscle insulin resistance is poorly understood. Here we show in mice that muscle-specific mitsugumin 53 (MG53; also called TRIM72) mediates the degradation of the insulin receptor and insulin receptor substrate 1 (IRS1), and when upregulated, causes metabolic syndrome featuring insulin resistance, obesity, hypertension and dyslipidaemia……

作者简介：

肖瑞平教授

于1984年毕业于同济医科大学医疗系获医学学士学位；1987年在同济医科大学生理学系获医学硕士学位；1987-1988年北京大学生物学系博士生；1991-1995为美国马里兰大学医学院生理学系博士生，获博士学位。1990年在美国国家卫生研究院（NIH）老年研究所（NIA）心血管实验室从事博士后研究，1996年获聘NIH研究员（Investigator），2003年获聘NIH终身高级研究员（Senior Investigator, tenured）。1999-2003担任NIA，NIH女科学家顾问，于2006获NIH首批女科学家顾问研究员奖。2000年至今为美国心脏学会中大西洋地区指导委员会委员，2002年至今担任国际心脏学会（ISHR）理事；2004入选美国临床医学研究会成员（American Society for Clinical Investigation, ASCI）。2002-2005年任教育部“长江计划”特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。2003-2010年任美国NIH高级研究员，2003年至今（于2010年全职回国）任北京大学分子医学研究所所长。

肖瑞平教授自80年代末开始研究心脏β肾上腺素受体亚型（β-AR）信号传导，20年科研求索之旅中，系统地研究了心肌细胞β-AR的信号转导机制及其生理学、病理学意义，取得了一系列重要成果。研究工作得到了国际心血管研究及受体信号转导领域同行的广泛认同。迄今已在国际一流学术刊物上发表论文100余篇，引用4500次以上。

曹春梅 副研究员

2002年获浙江大学生理学博士学位；2002-2003年在浙江大学从事博士后研究，2003-2005年赴香港大学继续博士后研究；2005年至今在北京大学分子医学研究所信号转导实验室，获聘副研究员。曾获中国生理学会张锡钧基金会第八届全国青年优秀生理学论文奖一等奖（2003）、第三届海峡两岸心血管科学研讨会青年优秀学术论文奖、教育部科技成果奖和浙江省高校科研成果二等奖。2006年入选教育部“新世纪优秀人才”，2007年入选北京市“科技新星”，2011年获北京大学绿叶生物医药杰出青年学者奖。目前负责一项国家重大科学研究计划项目（973）课题及一项国家自然科学基金项目。
     
主要研究兴趣：心脏缺血、缺氧损伤的保护机制及其临床防治策略研究；肌细胞分泌因子在代谢综合征及心血管并发症中的功能及其调控机制研究。