Science解答表观遗传重要谜题

　　

生物通报道  发表在最新一期（1月25日）《科学》（Science）杂志上的一项新研究，揭示了如何能够将父母的经历传递至后代基因中的一个潜在途径。

表观遗传（Epigenetics）是指DNA序列不发生改变，但基因表达却发生可遗传改变的一种重要机制。通过将表观遗传标记添加到DNA上，细胞被告知是利用还是忽视某个特异的基因。

最常见的一种表观遗传标记就是甲基基团。当通过一个称作甲基化的过程将这些基团固定到DNA上时，它们会阻止通常开启基因的蛋白质结合DNA。由此，导致基因关闭。

对于表观遗传信息传递（epigenetic inheritance），现在科学家们已经进行了证明，他们观察到后代有可能遗传父母过往经历导致的性状改变。例如，历史饥荒事件可对曾经限制饮食的个体的孩子和孙辈造成健康影响，这或许是因为限制饮食导致的表观遗传标记改变遗传给了后代。

然而，有研究者认为每代之间原始生殖细胞(PGC)中的表观遗传标记会被清除。这种“重编程”使得每个新人的所有基因得以重新阅读，这让科学家们不禁质疑表观遗传信息传递是如何发生的。

在这项新研究中，剑桥大学的研究人员最初揭示了PGCs中DNA甲基化标记被清除的机制，在过去的10年里一直在对这一问题展开激烈的探讨。随着细胞，分裂甲基化标记会转变为羟甲基化标记，然后逐渐稀释。这一过程非常的有效，似乎重新设置了每一代的基因。人们可以利用对表观遗传重设机制的了解，来应对如癌症等与异常表观遗传标记累积相关的成人疾病，或是让衰老细胞“恢复青春”。
 
此外，研究人员还发现了一些罕见的甲基化可以“逃避”这一重编程过程，因此能够传递给后代，从而揭示了表观遗传发生的机制。这具有重要的意义，因为在一生中，作为对化学接触或是营养物等环境因子的响应，一些基因可能会累积异常的甲基化，这可以引起基因异常，导致疾病。如果将这些标记遗传给后代，他们的基因也可能会受到影响。

该研究的领导者、剑桥大学Jamie Hackett博士说：“我们的研究揭示了一些基因是如何能够保留关于过去经历的一些记忆的，表明对于两代之间表观遗传信息的清除机制——这一表观遗传理论中的重大障碍应该进行重新评估。”

“看起来，尽管原始生殖细胞能够非常有效地清除大部分的甲基化标记，但它们也会以较低的频率犯错误，这使得一些表观遗传信息得以传递至下一代。表观遗传信息的差异遗传有可能造成儿女及未来的后代子孙性状改变或是疾病易感性。”

“然而，目前尚不清楚表观遗传信息传递对于人类的影响。开展更进一步的研究，应该可以让我们更清楚地了解源自表观遗传信息传递的可遗传性状的程度。这有可能对未来数代产生深远的影响。”

主要研究人员、剑桥大学Azim Surani教授说：“新研究有潜力通过两种不同的途径进行探讨。首先，该研究工作提供了关于异常表观遗传标记清除机制的信息。这些异常标记可能是某些成人疾病的基础。第二，新研究为我们提供了一些机遇，解析是否通过环境或饮食对于父母造成影响，可以获得一些新的表观遗传标记，这些标记或许能逃避清除并传递给下一代，并造成潜在的不良后果。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Germline DNA Demethylation Dynamics and Imprint Erasure Through 5-Hydroxymethylcytosine

Mouse primordial germ cells (PGCs) undergo sequential epigenetic changes and genome-wide DNA demethylation to reset the epigenome for totipotency. Here, we demonstrate that erasure of CpG methylation (5mC) in PGCs occurs via conversion to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), driven by high levels of TET1 and TET2. Global conversion to 5hmC initiates asynchronously among PGCs at embryonic day (E) 9.5 to E10.5 and accounts for the unique process of imprint erasure. Mechanistically, 5hmC enrichment is followed by its protracted decline thereafter at a rate consistent with replication-coupled dilution. The conversion to 5hmC is an important component of parallel redundant systems that drive comprehensive reprogramming in PGCs. Nonetheless, we identify rare regulatory elements that escape systematic DNA demethylation in PGCs, providing a potential mechanistic basis for transgenerational epigenetic inheritance.