Cell公布癌症突破性研究：全新特殊位点

　　

生物通报道：科学家们认为，癌症源自基因组中脆性位点（fragile site）上的DNA损伤，最新公布在Cell杂志上（1月24日）的一篇论文中，来自美国NIH国立癌症研究所的研究人员发现了这样一类新的脆性位点，这些位点能令患有一类血癌：B细胞淋巴瘤的患者的DNA发生改变，这将有助于开发新型B细胞淋巴瘤治疗方法，也有利于其它种类癌症的研究。

领导这一研究的是美国癌症研究所的André Nussenzweig，他表示，“这项研究描述了B细胞淋巴瘤基因组不稳定性的一种基本机制，这是首次发现这一作用机理，我们的这项在小鼠中进行的研究，也许对于人类的癌症发生和发展也具有重要意义。”

淋巴瘤是一种属于免疫系统的实体性恶性肿瘤，在这种肿瘤中，白血细胞不断分裂，并异常地扩散至全身。淋巴瘤可分为B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤两类，当机体的分子检测机制出现错误时，B细胞或T细胞发生分裂失控从而导致淋巴瘤的出现。

在细胞分裂前，当DNA进行复制的时候就有可能出现DNA损伤，并且那些难以复制的区域，例如重复序列，特别容易产生双链断裂。由于B淋巴细胞是分裂最快的细胞，因此存在极大的可能出现复制诱导DNA损伤。

此外，在非复制阶段的细胞周期中，B淋巴细胞也会由于一种酶的作用，而发生双链断裂，这种酶称为活化诱导胞嘧啶脱氨酶（AID），是一种抗体变异蛋白，由成熟B细胞产生。AID会引起基因组中许多附加损伤，导致在复制过程中累积加剧。但是AID活性并不会引发与B细胞淋巴瘤有关的一些图标。

在这项新的研究中，Nussenzweig和他的研究组发现了一个与复制相关DNA断裂的不依赖于AID的来源，称为早期复制脆弱位点（early replicating fragile sites，ERFSs）。

研究人员利用全基因组测序技术，完成了小鼠B淋巴细胞的基因组测定，结果发现，在复制的早期阶段，ERFSs位点出现了DNA损伤，这表明ERFSs是这种癌症类型突变特性的一个主要特征，并且也有可能在其它种类癌症中起作用。

“癌症是一个不断发展的疾病，与复制相关的DNA损伤也是其中的一个过程，这能帮助这些癌细胞在扩散转移的时候更好的适应和生存”，Nussenzweig说，“因此，了解在健康细胞和癌细胞中复制诱发DNA损伤如何产生的，将有助于加深我们对于癌症发生的理解，也有利于设计出更有效的治疗方法。”

（生物通：张迪）

原文检索：

Cell, Nussenzweig et al.: "A novel class of early replicating fragile sites that contribute to genome instability in B cell lymphomas."

Identification of Early Replicating Fragile Sites that Contribute to Genome Instability

DNA double-strand breaks (DSBs) in B lymphocytes arise stochastically during replication or as a result of targeted DNA damage by activation-induced cytidine deaminase (AID). Here we identify recurrent, early replicating, and AID-independent DNA lesions, termed early replication fragile sites (ERFSs), by genome-wide localization of DNA repair proteins in B cells subjected to replication stress. ERFSs colocalize with highly expressed gene clusters and are enriched for repetitive elements and CpG dinucleotides. Although distinct from late-replicating common fragile sites (CFS), the stability of ERFSs and CFSs is similarly dependent on the replication-stress response kinase ATR. ERFSs break spontaneously during replication, but their fragility is increased by hydroxyurea, ATR inhibition, or deregulated c-Myc expression. Moreover, greater than 50% of recurrent amplifications/deletions in human diffuse large B cell lymphoma map to ERFSs. In summary, we have identified a source of spontaneous DNA lesions that drives instability at preferred genomic sites.