詹启敏院士JBC揭示肿瘤血管形成抑制子

　　

生物通报道 来自中国医学科学院肿瘤研究所的研究人员在肿瘤血管生成机制研究中取得突破性进展，揭示了DNA损伤修复相关基因Gadd45通过抑制mTOR/STAT3信号通路，控制了肿瘤血管形成。相关论文发表在1月17日的《生物化学杂志》（JBC）上。

领导这一研究的是中国工程院院士詹启敏（Qimin Zhan），其多年来主要从事肿瘤分子生物学研究，曾在国际上率先发现和系统揭示细胞周期监测点关键蛋白的作用和机制，报道抑癌基因p53的最重要生物学功能，并发现第一个p53调控靶基因。在Cell、Science、Nat　Genet等权威期刊发表125篇，SCI他引超过9500次。

肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用。众多肿瘤血管生成生长因子和抑制因子参与了对肿瘤血管生成的调控。因此，研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中的作用机制，及其对肿瘤血管生成的调控，来达到控制肿瘤血管生长和转移的目的，已成为现代肿瘤治疗的一个重要策略。

近年来的研究证实，Gadd45a基因作为p53基因的下游基因之一，参与了细胞生长阻滞和DNA损伤调节，在细胞对外界损伤反应调控网络中扮演举足轻重的角色，在维持基因组稳定和抑制肿瘤发生发展过程中发挥重要的作用。

在这篇文章中，研究人员发现Gadd45a可在抑制肿瘤血管发生中起重要作用。Gadd45a缺失可导致肿瘤微血管密度显著增高，鸡胚胎绒毛鸟囊膜（CAM）分析表明血管生成反应增强。研究人员证实破坏内源性的Gadd45a可以促进内皮成管及内皮细胞迁移。进一步，他们证实Gadd45a缺失显著促进了STAT3 Ser727位点磷酸化，转而提高了STAT3转录活性。这一过程大幅度诱导了STAT3反应基因VEGFa的表达和分泌，促进了肿瘤血管发生。有趣的是，研究人员发现Gadd45a能够与mTOR物理结合。众所周知，mTOR可介导STAT3的Ser727位点磷酸化。因此，Gadd45a与mTOR之间的相互作用可抑制STAT3 Ser727位点磷酸化，导致VEGFa表达下调。进一步的分析揭示，Gadd45a过表达减弱了mTOR与STAT3的结合。破坏Gadd45a则可增强这一相互作用，这表明Gadd45a主要是通过解离mTOR 与STAT3，对STAT3磷酸化起抑制作用。

这些研究结果提供了首个证据，表明Gadd45a通过阻断mTOR/STAT3信号通路抑制了肿瘤血管发生，从而为肿瘤抗血管治疗提供了新的靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Gadd45a suppresses tumor angiogenesis via inhibition of the mTOR/STAT3 pathway

Gadd45a, a p53-regulated and DNA-damage inducible gene, is implicated in protecting against tumor malignancy although the underlying mechanism remains to be further defined. Herein, we demonstrate that Gadd45a plays an important role in suppression of tumor angiogenesis. Gadd45a deletion significantly increases microvessel density in tumor and stimulates angiogenic response in Chicken embryo chorioallantoic membrane (CAM) assay. Disruption of endogenous Gadd45a promotes tube formation and migration of endothelial cells. We further show that Gadd45a deletion increases phosphorylation of STAT3 at Ser727 and in turn elevates the STAT3 transcriptional activity. This process substantially induces both expression and secretion of VEGFa, a STAT3 responsive gene, and promotes tumor angiogenesis. Interestingly, Gadd45a is able to physically associate with mTOR, a kinase that mediates Ser727 phosphorylation of STAT3. The interaction of Gadd45a with mTOR suppresses STAT3 phosphorylation at Ser727 and leads to downregulated expression of VEGFa. Further analysis reveals that Gadd45a overexpression attenuates the association between mTOR and STAT3, whereas Gadd45a disruption strengthens this interaction, indicating that Gadd45a suppression of STAT3 phosphorylation is mainly through the dissociation of mTOR with STAT3. Taken together, these findings provide the first evidence that Gadd45a inhibits tumor angiogenesis via blocking mTOR/STAT3 pathway.

作者简介：

詹启敏

分子肿瘤学家。江西省乐平市人。1982年毕业于苏州大学医学院，1987年毕业于中国协和医科大学研究生院。1989-2003年在美国加州大学旧金山、德州大学西南医学中心、国立癌症研究所、匹兹堡大学医学院学习和工作。现任中国医学科学院副院长、北京协和医学院副校长，国家863计划生物医药领域专家组专家，分子肿瘤学国家重点实验室主任，中国微循环学会理事长，973肿瘤转移研究项目首席科学家。
   
在国际上率先发现和系统揭示了细胞周期监测点关键蛋白的作用和机制，报道抑癌基因p53最重要生物学功能是调控细胞周期监测点和维持基因组稳定性；发现第一个p53调控靶基因，揭示p53的功能主要是通过对其下游基因调控来实现；发现抑癌基因BRCA1调控细胞分裂期的新机制；阐明多个重要细胞周期调控蛋白在细胞癌变和肿瘤诊断与个体化治疗中的作用。主编主译学术著作4部，发表SCI论文125篇，SCI他引超过9500次。获国家杰出青年科学基金、教育部“****”特聘教授、教育部自然科学一等奖和科技部“十一五”国家科技计划执行突出贡献奖。
   
2011年当选为中国工程院院士。