中山大学****Hepatology解析癌症逃逸机制

　　

生物通报道  肝癌因其易转移、难治疗而成为世界性的难题。肝癌患者的自身免疫系统为何会丧失消灭癌细胞的能力，使癌细胞逃脱攻击？近日来自中山大学的研究人员揭示了肝癌中诱导自然杀伤（NK）细胞功能障碍的机制。这一成果发表在在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）上。

领导这一研究的是中山大学生命科学学院副院长、教育部“****”特聘教授郑利民（Limin Zheng）。多年来一直从事调控人免疫细胞功能的机制研究，在国际期刊发表论文50余篇，总影响因子300余点。回国后，以肝癌为主要模型，研究间质免疫细胞与癌细胞之间的相互作用和潜在机制，探讨以间质免疫细胞作为肿瘤分子分期和治疗靶标的可行性。

肝细胞癌（HCC）是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌,在全球范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于肝癌。肝癌具有起病隐匿，潜伏期长，高度恶性，进展快，侵袭性，易转移，预后差等特点。目前，外科手术是肝癌治疗首选方式，但由于复发率高、抗化疗药性强，且肿瘤细胞能逃避人类自身机体免疫，整体治疗效果不理想。

NK细胞是机体重要的天然效应细胞，在抵抗肿瘤和病毒感染过程中起关键作用。不需要预先刺激，在T细胞免疫启动之前，NK细胞与巨噬细胞（M_φ）一起构成细胞免疫系统的第一道防线。正常情况下NK细胞和CTL的免疫监视功能相互补充，相互协调，共同抑制肿瘤细胞的发生发展。由于NK细胞在病变早期即能迅速发挥杀瘤效应，因此在肿瘤免疫监视中发挥着举足轻重的作用。

在这篇文章中，研究人员对来自294名未经治疗的肝癌患者的NK细胞进行了详细的研究，证实通过肝癌组织中功能性NK细胞的累积可预测患者的生存率提高。他们发现晚期肝癌患者体内，NK细胞数量显著减少，TNF-α及IFN-γ生成受损。瘤旁间质中单核/巨噬细胞的高度浸润与瘤内NK细胞功能活性受损呈正相关。通过进一步的动力试验，研究人员揭示在接触肿瘤源性单核细胞后不久，NK细胞便经历快速、短暂的激活，随后它们被耗尽并最终死亡。研究人员证实不同于来自非肿瘤性肝脏的单核细胞，来自肝癌组织的单核细胞显著表达CD48蛋白，而阻断NK细胞上的CD48受体2B4则可显著减弱这种单核细胞诱导的NK细胞功能障碍。

这些数据表明不同免疫细胞类型之间通过精微调节的协调作用对人类NK细胞进行了调控，这或许可反映肿瘤在不同的微环境中动态调节自身功能的一种新型免疫逃逸机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Monocyte/macrophage-elicited natural killer cell dysfunction in hepatocellular carcinoma is mediated by CD48/2B4 interactions

Defects in natural killer (NK) cell functions are necessary for tumor immune escape, but their underlying regulatory mechanisms in human cancers remain largely unknown. Here we show, in detailed studies of NK cells in 294 untreated patients with hepatocellular carcinoma (HCC), that accumulation of functional NK cells in HCC tissues could predict improved survival of patients. However, in patients with advanced-stage HCC, NK cells were significantly decreased in number with impaired tumor necrosis factor alpha (TNF-α) and interferon-gamma (IFN-γ) production. High infiltration of peritumoral stroma monocytes/macrophages was positively correlated with impaired functional activities of NK cells in intratumoral areas……

作者简介：

郑利民

教授、博士生导师。现任肿瘤医院生物治疗中心主任、生命科学学院副院长、肝癌研究所所长。学科方向：肿瘤免疫学。
      
1984年毕业于上海医科大学（现为复旦大学上海医学院）并在附属华山医院任临床医生。1994年获荷兰Leiden大学免疫学博士；1999年被瑞典国家研究院（VR/MFR）聘为助理教授。2004年获国家杰出青年基金并任科技部“973计划”课题组长。2009年被聘为教育部“****”特聘教授。
       
多年来一直从事调控人免疫细胞功能的机制研究，在国际期刊发表论文50余篇，总影响因子300余点。回国后，以肝癌为主要模型，研究间质免疫细胞与癌细胞之间的相互作用和潜在机制，探讨以间质免疫细胞作为肿瘤分子分期和治疗靶标的可行性。先后获国家杰出青年基金、基金委重点项目（2007和2012）、科技部“973”计划和卫生部重大专项（“十一五”和“十二五”）等项目资助。回国后，作为通讯作者的论文已于近年发表在J. Exp. Med., Hepatology和Blood 等知名期刊。

研究方向：
以临床样本为基础，结合实验模型，主要开展以下三个方面的工作：
1. 以巨噬细胞为核心，研究肿瘤微环境对免疫细胞分化/功能的调控、机制与意义。
2. 综合评价肿瘤组织免疫状态对临床转归的影响；建立可用于临床判断肝癌进展/预后的预测模型；并探讨进行个体化干预的可行性。
3. 以MDSC为模型，研究肿瘤对造血干细胞分化、以及组织微环境对MDSC形成和扩增的调控和机制。