Nature子刊：对抗癌症、艾滋病的武器

由La Jolla过敏和免疫学研究所领导的一个研究小组发现了一种机制，能使CD4辅助性T细胞承担更为积极的杀伤性T细胞作用，启动免疫攻击病毒、恶性肿瘤和其他受损或感染细胞。这些研究发现有可能促使开发出更有效药物，利用这一机制触发更强大的杀伤性T细胞军队对抗感染或损伤细胞，治疗艾滋病、癌症以及大量其他的疾病。

　　

生物通报道  由La Jolla过敏和免疫学研究所领导的一个研究小组发现了一种机制，能使CD4辅助性T细胞承担更为积极的杀伤性T细胞作用，启动免疫攻击病毒、恶性肿瘤和其他受损或感染细胞。这些研究发现是与来自日本理化学研究所（RIKEN）的研究人员共同合作获得，有可能促使开发出更有效药物，利用这一机制触发更强大的杀伤性T细胞军队对抗感染或损伤细胞，治疗艾滋病、癌症以及大量其他的疾病。研究结果发表在《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

CD4辅助性T细胞通常在感染过程中辅助免疫系统其他细胞，CD8杀伤性T细胞则可直接攻击和清除感染细胞，这二者是机体抵抗疾病最重要的免疫细胞。早先的研究表明，在某些情况下辅助性T细胞可以变为杀伤性细胞。然而，直到现在都并不清楚导致这种现象发生的特异性作用机制。

研究的共同领导者、La Jolla 研究所科学家Hilde Cheroutre 博士说：“我们发现了一个分子开关，可使CD4 T细胞重写它们的辅助细胞程序，转变为细胞毒性（杀伤性）细胞。我们的研究小组还证实，这些转变的辅助性T细胞代表了一种新的不同的细胞群。它们并非从前所认为的TH-1辅助细胞亚群。”

美国国家癌症研究所癌症研究中心疫苗部门负责人Jay A. Berzofsky博士将这一发现称为“一个重大的进步”，认为其提供了对细胞谱系和基本机制的新认识。上世纪80年代，Berzofsky博士与其他研究人员一起首次证实辅助细胞能够转变为杀伤性细胞。“了解这些细胞的来源，以及是什么使得它们从辅助性T细胞转换为细胞毒性T细胞，是学习在疾病中如何操控它们的一个重要步骤。这有可能促成新疗法，或是在自身免疫性疾病中关闭这些细胞或是在感染性疾病中开启它们。”

他补充说，这一发现还可能对癌症具有重要影响。“我们需要利用能够获得的所有细胞毒性机器来尝试消灭癌症。如果我们学会开启它们，我想我们有理由相信，细胞毒性T细胞能够在控制癌症中发挥重要的作用。”

在这项研究中研究人员发现，某一转录因子持续抑制了辅助性T细胞中的杀伤性T细胞谱系。利用小鼠，研究小组证实：关闭这一转录因子ThPOK可使血液、脾脏和肠等机体外周组织器官中的辅助细胞重写它们的源程序，转变为杀伤性T细胞。“当我们将研究焦点放到肠道上，我们发现机体所有组织中的辅助性T细胞都有可能转变为杀伤性细胞，在诸如IL-15等细胞因子环境中响应识别病毒、肿瘤或其他抗原，”Cheroutre博士说。

加州大学洛杉矶分校医学实验室和病理科主任Jonathan Braun称赞这一研究“为以更积极的方式利用辅助T细胞奠定了基础。对于辅助性T细胞，人们主要了解的是它们在调控其他免疫细胞中所起的作用。这项工作揭示了它们自身是如何被触发，成为免疫反应中的作用细胞的。这为在疾病中对它们进行治疗操纵提供了新的可能。”

Cheroutre博士说，在机体内CD4辅助性T细胞可以自发转变为杀伤性细胞。“我们的发现可能有助于解释到目前为止我们还没有真正理解的一些事情，例如为何一些人会慢性感染HIV而不会形成艾滋病。” Cheroutre博士相信，在这些情况下， CD4辅助性T细胞必定是在CD8 T细胞耗尽之后，取代了杀伤性细胞的角色。“这些辅助细胞就像援军那样起作用控制了病毒。如果我们可以开发出人为触发这一过程的方法，我们或许能够为艾滋病和其他慢性感染患者带来很大的帮助。”

科学家们希望，能在感染情况下触发更强大的病毒特异性杀伤细胞军队，在炎症刺激的自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎或多发性硬化症中则刚好相反。Cheroutre说：“CD4 T细胞是炎症性疾病中的‘恶狼’，它们常常会触发更多促炎性细胞，加重这些疾病。了解了这一知识，我们能够通过将CD4杀伤细胞诱导为调控细胞，发挥它们的另一个潜在功能，从而防止疾病。在调控模式中，CD4 T细胞抑制了免疫系统。这种抑制可以减少炎性细胞，这正是我们在自身免疫性疾病中想做到的。”

而在癌症中，由于CD4 T抑制了杀伤性T细胞破坏癌细胞，其调控功能是有问题的。这是因为它们的内在机制阻止了T细胞攻击机体的自身细胞。Cheroutre说：“癌细胞是由我们自身的细胞形成，与健康细胞只略有不同。杀伤性T细胞能够感知到它们的不同并清除它们。然而，CD4调节性T细胞常常会抑制杀伤性T细胞，阻止它们破坏癌细胞。这往往是癌细胞能够逃脱免疫系统消除坏细胞这一正常作用的机制。

Cheroutre博士说，她相信利用这一新发现的机制来将CD4调控性T细胞转变为杀伤性细胞，帮助免疫系统攻击癌细胞，这是有可能的。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Transcriptional reprogramming of mature CD4 helper T cells generates distinct MHC class II-restricted cytotoxic T lymphocytes. Nature Immunology