四川大学Cell解析细胞分化调控机制

　　

生物通报道  来自四川大学、德克萨斯大学西南医学中心等处的研究人员在少突胶质细胞分化分子机制研究中取得重要进展，证实少突胶质细胞细胞谱系决定因子Olig2通过将染色质重塑因子定位到特异性增强子上，启动调控了少突胶质细胞分化。相关论文发布在1月17日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的是华人科学家、德克萨斯大学西南医学中心Q. Richard Lu博士。四川大学为这篇论文的第一研究单位。四川大学华西第二医院的余洋（Yang Yu，音译）为论文的第一作者。

少突胶质细胞(Oligodendrocyte, OL)是中枢神经系统的髓鞘形成细胞，在神经元信息快速传导以及轴突的功能维持方面其重要作用。成熟的少突胶质细胞来源于其前体细胞，在最终包绕轴突形成髓鞘之前，前体细胞需历经一系列的发育过程，包括髓鞘相关基因的表达和细胞形态的改变。越来越多的研究表明，很多精神异常疾病都与少突胶质细胞发育异常、脱髓鞘或髓鞘再生障碍有关。因此少突胶质细胞增殖和分化研究在发育生物学中具有重大意义。

过去的研究证实， Olig2是一种少突胶质细胞转录因子，与前体细胞增殖和向少图胶质细胞分化密切相关。然而其分子作用机制还有待更进一步的解析。

在这篇文章中研究人员证实，在分化起始阶段ATP依赖的SWI/SNF染色质重塑酶Smarca4/Brg1激活，对于启动和促进少突胶质细胞谱系分化进程和成熟至关重要。利用ChIP-seq进行全基因组分阶段研究揭示，少突胶质细胞谱系决定因子Olig2充当了一种预模式（prepatterning）因子，引导Smarca4/Brg1到达少突胶质细胞特异性增强子。研究表明将招募Smarca4/Brg1至不同的髓鞘形成调控基因组受到了发育调控。功能分析相对于染色质表观遗传标记的Smarca4/Brg1和Olig2相互定位，揭示出阶段特异性的cis调控元件，预测了数组控制少突胶质细胞分化的转录调控因子。

新研究结果表明Olig2调控了Smarca4/Brg1依赖性的染色质重塑复合物的功能特异性和活性，以及转录相关染色质修饰，这对于精确地启动和建立转录程序，促进少突胶质细胞分化及随后中枢神经细胞的髓鞘形成至关重要。

这项研究不仅揭示了少突胶质细胞分化分子调控机制，对于深入了解少突胶质细胞相关的神经疾病发病机理也具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Olig2 Targets Chromatin Remodelers to Enhancers to Initiate Oligodendrocyte Differentiation

Establishment of oligodendrocyte identity is crucial for subsequent events of myelination in the CNS. Here, we demonstrate that activation of ATP-dependent SWI/SNF chromatin-remodeling enzyme Smarca4/Brg1 at the differentiation onset is necessary and sufficient to initiate and promote oligodendrocyte lineage progression and maturation. Genome-wide multistage studies by ChIP-seq reveal that oligodendrocyte-lineage determination factor Olig2 functions as a prepatterning factor to direct Smarca4/Brg1 to oligodendrocyte-specific enhancers. Recruitment of Smarca4/Brg1 to distinct subsets of myelination regulatory genes is developmentally regulated. Functional analyses of Smarca4/Brg1 and Olig2 co-occupancy relative to chromatin epigenetic marking uncover stage-specific cis-regulatory elements that predict sets of transcriptional regulators controlling oligodendrocyte differentiation. Together, our results demonstrate that regulation of the functional specificity and activity of a Smarca4/Brg1-dependent chromatin-remodeling complex by Olig2, coupled with transcriptionally linked chromatin modifications, is critical to precisely initiate and establish the transcriptional program that promotes oligodendrocyte differentiation and subsequent myelination of the CNS.