Science：青春期环境压力的表观遗传学影响

　　

生物通报道：青春期是大脑发育的关键时期，Johns Hopkins的研究人员发现，青春期一种应激激素水平升高会通过表观遗传学修饰影响关键基因的表达，从而使易感者产生严重的精神疾病。该研究发表在最近一期的Science杂志上，给精神分裂症、严重抑郁症等精神疾病的防治带来了广泛启示。

“我们发现了环境因素（如应激激素）对大脑产生生理学影响并引发精神疾病的机制，”领导这项研究的Johns Hopkins大学医学院教授Akira Sawa说。“我们的小鼠实验显示，青春期压力能够影响关键基因的表达，该基因编码的关键神经递质与心理机能和精神疾病有关。精神疾病的发展涉及了许多基因，我认为环境因素对此也相当重要。”

研究人员用小鼠模拟青少年遭受社会孤立的情形。他们将处于啮齿类青春期的健康小鼠隔离了三个星期，发现这并未影响它们的行为。但如果小鼠具有精神疾病的遗传学倾向，这样的隔离会使它们表现出精神疾病相关行为，例如极度活跃、无法在水池中正常游泳等。当这些行为异常的小鼠回到群体中后，仍继续表现出异常行为，意味着隔离产生的影响持续到了成人期。

“要在这些实验中引起小鼠精神疾病相关行为，遗传学风险因子是必要条件但不是充分条件，” Sawa说。“只有同时增加外部压力（如社会孤立引起的皮质醇过量），才足以使小鼠产生显著的行为变化。”

在机体做出“战斗或逃跑”反应时，应激激素皮质醇的分泌水平会升高。研究人员在患精神疾病的小鼠体内也发现了皮质醇水平的增加。此外，他们还发现在与情绪控制和认知等高级脑功能相关的大脑区域中，神经递质多巴胺的水平显著降低。此前有临床研究显示，精神分裂症、抑郁症和情绪障碍患者的脑部多巴胺水平发生了改变，只不过人们还不清楚这其中的机制。

那么皮质醇水平是否影响了脑部多巴胺水平和异常小鼠的成年行为模式呢？研究人员用化合物RU486阻断细胞对皮质醇的接收，发现异常小鼠的所有症状都被平息。“小鼠游得更久，其多巴胺水平正常化，而且也没那么亢奋了” Sawa说。RU486已经在难治愈的精神病性抑郁症临床试验中，显示出了一些积极效果。

研究人员进一步发现，异常小鼠的酪氨酸羟化酶Th基因发生了甲基化，阻碍了该基因的功能，而这一基因的产物正是调节多巴胺水平的酶。如果没有完全功能的Th，多巴胺水平就会异常低。

长期以来，科学家们关注着基因突变对基因功能的影响。近来，表观遗传学修饰的重要性日渐凸显，这种修饰通过添加化学基团来影响DNA功能，不会改变DNA序列。基因突变是永久性的，而表观遗传学修饰可以是短暂的。

Sawa指出，有必要对家族中有精神疾病史的青少年采取更好的预防性看护，避免他们受到过多社交压力（例如受到忽视）。随着人们对皮质醇水平升高后级联事件的了解，将有望开发出靶向性更强的精神疾病治疗药物，减少副作用。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Adolescent Stress–Induced Epigenetic Control of Dopaminergic Neurons via Glucocorticoids

Environmental stressors during childhood and adolescence influence postnatal brain maturation and human behavioral patterns in adulthood. Accordingly, excess stressors result in adult-onset neuropsychiatric disorders. We describe an underlying mechanism in which glucocorticoids link adolescent stressors to epigenetic controls in neurons. In a mouse model of this phenomenon, a mild isolation stress affects the mesocortical projection of dopaminergic neurons in which DNA hypermethylation of the tyrosine hydroxylase gene is elicited, but only when combined with a relevant genetic risk for neuropsychiatric disorders. These molecular changes are associated with several neurochemical and behavioral deficits that occur in this mouse model, all of which are blocked by a glucocorticoid receptor antagonist. The biology and phenotypes of the mouse models resemble those of psychotic depression, a common and debilitating psychiatric disease.