2篇Nature论文颠覆神经生物学经典理论

　　

生物通报道：传统神经生物学认为，大脑特异性酶：PKM-ζ就是维持长时程记忆的关键，然而近期的两篇Nature文章却通过PKM-ζ缺陷型小鼠实验，提出了对于这种蛋白重要性的质疑。

科学家们认为记忆痕迹是通过神经元特殊集合群之间突触连接加强而形成的，神经科学研究的一个主要目的就是找到这些痕迹形成时，维持其强化了的连接的分子机器。不少分子都曾经被认为在记忆的形成过程中扮演了主角，然而随着研究的深入，已逐步降级，退居到二线位置上了。1月两篇Nature文章也挑战了对于另外一种记忆分子：蛋白激酶M-ζ的主角地位。

人类基因组编码了超过500个蛋白激酶，其中许多都是已知调控记忆形成的作用因子。蛋白激酶M-ζ（PKM-ζ）在这其中地位特殊，因为它被认为能维持记忆形成有关的突触强度，这与其他大多数激酶不同，后者主要是本身参与加强突触连接。而且不同之处还在于，PKM-ζ始终处于激活状态，这是保持记忆的分子所需的特殊特征，因此PKM-ζ被认为是真正的“记忆分子”。

PKM-ζ最初是在2006年，由Todd Sacktor博士发现，当时他们还发现了似乎只能抑制PKMζ的ZIP分子，之后许多有关PKMζ和ZIP的论文发表了，但没有任何一个人知道PKMζ对什么起作用。来自约翰霍普金斯大学的研究人员构建了一种条件性基因敲除小鼠：这些PKM-ζ基因功能正常的小鼠当被给予一种药物时，PKM-ζ基因可被突然关闭 。这样的成体小鼠没有机会形成一条途径绕过基因丧失。然而，这些条件性基因敲除小鼠的突触仍然就像正常小鼠中的突触一样，能够对刺激做出反应。

这令人惊讶，也说明了PKM-ζ并非如从前研究所表明的那样，是关键的长期记忆分子，不过它也有可能在记忆中发挥某些作用。

另外一篇文章中，来自加州大学的研究人员利用基因打靶的方法敲除了Prkcz基因的9号外显子，获得了同时丧失两个蛋白激酶C-ζ（PKC-ζ）和PKM-ζ表达的小鼠（Prkcz-/-小鼠）。

结果他们发现Prkcz-/-小鼠在运动功能和感官知觉的基准测试中，虽然显示出了不同的焦虑样行为，但均表现出正常的行为，。而是，在运动学习等测试中，Prkcz-/-小鼠与野生型小鼠相比，并没有表现出学习或记忆缺陷。

研究人员还发现在Prkcz-/-小鼠中将ZIP注射到伏隔核区，可降低条件性位置偏爱。体外实验也证明，ZIP和随机型ZIP抑制PKM-ζ，PKC-ι和PKC-ζ，且对三者抑制常数（Ki）值类似。这些研究结果也证明，PKM-ζ的敲除不损害小鼠的学习和记忆能力，即使PKM-ζ不存在，ZIP也可以擦除奖励记忆。

因此PKM-ζ是否真的是记忆分子，还有待商榷，而且这一问题也许也难以回答，因为要捕捉mnemome中分子之间的相互作用并不容易。考虑到进化的冗余倾向（也就是进化过程造成了多重作用机制），似乎也不太可能只用一种单一分子来扮演这个重要角色。相反问题应该在于另外一个层面：哪个分子扮演了主导地位，或者说更多的支持作用？这些相关的论题还有待深入探索。（生物通：张迪）

原文标题：

Prkcz null mice show normal learning and memory

PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory