钱书兵博士Cell子刊揭示细胞应激机制

　　

生物通报道  细胞以多种方式经受压力。温度变化、蛋白质错误折叠及氧化性损伤都可以引起细胞应激。然而不论在何种形式的压力下，所有细胞都会快速停止蛋白质合成。

来自康奈尔大学的一项新研究揭示了，细胞如何在压力过程中快速停止蛋白质合成，而一旦压力过去随后即恢复蛋白质合成活动的机制。

如果在压力过程中，蛋白质继续合成，会造成细胞能量浪费，受损蛋白质累积，导致毒副反应和疾病。

以往，研究人员认为压力过程中，只有在翻译机器开始阅读mRNA这一时间点，蛋白质合成才受到控制。

发表在1月3日《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上的这项新研究，报告称和蛋白质合成实际上是在蛋白质合成过程的随后阶段，即延伸期（elongation）——中途停止。

研究人员利用自身开发的一种技术，对核糖体蛋白质合成过程进行了监控。他们发现，当存在压力及错误折叠的蛋白时，核糖体在延伸过程早期停顿下来，生成的新氨基酸链（肽）还不到50个氨基酸的长度。

论文的资深作者、康奈尔大学营养科学助理教授钱书兵（Shu-Bing Qian）说：“我们感到非常惊讶。我们本以为它随处停顿，然而我们发现核糖体只停顿在第50个氨基酸处。我们意识到，翻译机器一定利用了某种机制在这一区域控制通行。”

当肽合成之时，它们是从核糖体末端的隧道中出来，大约30-50个氨基酸长度。“在隧道内，新形成的肽对外隐藏，”钱书兵说。然而一旦出现，伴侣分子就会帮助将它们拉出核糖体。

研究人员发现在压力下，当新生肽从隧道中出来时，没有伴侣分子将它们拉出。转而，这些伴侣分子被招募，帮助将压力导致的受损肽折叠成蛋白。

钱书兵说：“我们的研究表明，伴侣分子不仅帮助折叠，还控制了核糖体。我们利用化学抑制剂来抑制无压力细胞中的伴侣分子，它们停顿在完全相同的位置。“

尽管钱书兵和同事们是在蛋白质错误折叠引起压力的条件下观察这一过程的，他们相信不管压力源如何，发生的过程应该是相同的。

如果在压力过程中继续生成肽，它们将会受损并累积，导致毒副效应和疾病。生长失控的癌细胞具有非常高水平的伴侣分子，能不断合成蛋白。研究人员已经开发了一些伴侣分子抑制剂，将其作为遏制癌症的一种方法。在本研究中也是应用这类抑制剂来抑制正常细胞中的伴侣分子。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cotranslational Response to Proteotoxic Stress by Elongation Pausing of Ribosomes

Translational control permits cells to respond swiftly to a changing environment. Rapid attenuation of global protein synthesis under stress conditions has been largely ascribed to the inhibition of translation initiation. Here we report that intracellular proteotoxic stress reduces global protein synthesis by halting ribosomes on transcripts during elongation. Deep sequencing of ribosome-protected messenger RNA (mRNA) fragments reveals an early elongation pausing, roughly at the site where nascent polypeptide chains emerge from the ribosomal exit tunnel. Inhibiting endogenous chaperone molecules by a dominant-negative mutant or chemical inhibitors recapitulates the early elongation pausing, suggesting a dual role of molecular chaperones in facilitating polypeptide elongation and cotranslational folding. Our results further support the chaperone trapping mechanism in promoting the passage of nascent chains. Our study reveals that translating ribosomes fine tune the elongation rate by sensing the intracellular folding environment. The early elongation pausing represents a cotranslational stress response to maintain the intracellular protein homeostasis.