Nature子刊：两热门蛋白存在共同通路

日前，加州大学San Diego医学院细胞与分析医学系的研究人员发现，肌萎缩侧索硬化症ALS的两种致病蛋白都作用于一条共同的通路。该研究发现了一些靶点基因可以用于衡量运动神经元的健康程度，而且还有望推动ALS治疗药物的研发工作。该研究将于九月三十日发表在Nature Neuroscience杂志上。

　　

生物通报道：肌萎缩侧索硬化症ALS也被称为卢迦雷氏病，是一种成人型的神经退行性疾病，其表现是运动神经元过早退化，从而导致患者身体出现进程性的致命瘫痪。研究显示这种疾病有两种致病蛋白，它们具有不同的功能。日前，加州大学San Diego医学院细胞与分析医学系的研究人员发现这两种蛋白的功能都作用于一条共同的通路。

目前还没有治疗ALS的办法，不过这项新研究发现了一些靶点基因可以用于衡量运动神经元的健康程度，而且还有望推动ALS治疗药物的研发工作。该研究将于九月三十日发表在Nature Neuroscience杂志上。

该研究中的两种蛋白是FUS/TLS和TDP-43，它们会与负责翻译DNA信息合成蛋白质的RNA结合。正常细胞的TDP-43和FUS/TLS位于细胞核中，能够帮助维持RNA的正常水平。而大多数ALS患者体内的这两种蛋白却被排出细胞核，在细胞膜与细胞核之间的细胞质中积累，这使FUS/TLS和TDP-43无法执行其正常功能。

“在有缺陷的运动神经元中，TDP-43蛋白在细胞核外的细胞质中积累，”文章作者介绍到，“我们通过小鼠实验发现，运动神经元细胞核中如果缺乏TDP-43和FUS/TLS蛋白，受这两种蛋白调控的三个基因表达水平会下降，而且我们随后在人类神经元（来自胚胎干细胞）中也发现了同样的现象。”

加州大学San Diego分校的科学家团队曾于2011年发现，小鼠大脑中超过三分之一的基因都是TDP-43的直接靶标，这些基因的功能都受其影响。在这项新研究中，他们将FUS/TLS蛋白对基因功能的影响与TDP-43进行了比较。他们本以为这两种蛋白所影响的目标基因应该会出现大量的重叠。

“令人称奇的是，我们发现这两种蛋白所靶标的基因只有少量是相同的，而且这些受到它们共同影响的基因都具有特别长的内含子或非编码片断。这类基因都对神经突触的功能有着重要影响，”该研究的主要研究者，加州大学San Diego分校细胞和分子医学系助理教授Gene Yeo博士说。“这些受到两种蛋白共同影响的基因意味着运动神经元的退化受到一条通用通路的影响。”

为了研究这两种RNA结合蛋白的功能，科学家们通过反义链寡核苷酸等技术敲除了小鼠大脑中的FUS/TLS和TDP-43基因，模拟了这两种蛋白被排出细胞核的情况。该研究导致一系列基因的表达发生了改变，随后研究人员还在人类细胞中重复了这一结果。

“如果我们能够通过某种途径来阻止这些基因表达的下调，就可能找到延缓或停止运动神经元退化治疗ALS的新药物靶点，” Yeo说。

在其他神经退行性疾病中，TDP-43和FUS/TLS蛋白也是核心分子。有研究显示，在额颞叶痴呆中TDP-43和FUS/TLS异常蛋白也会在神经元细胞质中积累。此外，这种积累现象也是导致阿尔茨海默症患者痴呆的第二大因素。

（生物通编辑：叶予）