Cell揭示干细胞命运的新调控因子

　　

生物通报道  通过研究胚胎干细胞调节DNA包装的机制发现了一个心脏形成的新调控因子。科学家们说发现这种发现遗传调控因子的方法或许有能力提供关于身体内所有组织如肝、脑、血液等等形成的深入了解。

干细胞有潜力成为所有的细胞类型。一旦做出选择，这种细胞和其他的干细胞坚持一样的命运划分形成器官组织。

一个由华盛顿大学领导的研究小组对于干细胞如何转变为心肌以进一步研究通过组织再生修复受损心脏特别地感兴趣。这一项目的主要参与者包括心脏病理学家和干细胞生物学家Charles Murry博士，从事胚胎发育控制研究的Randall Moon博士，以及负责探究人类基因组的操作系统的John Stamatoyannopoulos博士。论文的第一作者是华盛顿大学博士生Sharon Paige。研究结果发表在9月28日的Cell杂志上。

Paige是一个心有抱负的儿科心脏病专家，他说：“通过确定心脏发育的调控因子，这项工作有可能促成对于先天性心脏病病因得的更好了解，从未为治疗进展铺平了道路。”

以往华盛顿大学的研究人员研究了促使细胞生成各种心脏组织的信号。在本研究中，他们进入了一个相对未经探索的领域。他们决定探究干细胞转变为心脏组织背后的遗传调控。

由于干细胞会将它们的DNA密码维持在保密状态直至需要之时，科学家们研究了这种包装随时间改变允许读取部分密码，由此引起细胞内改变的机制。

DNA被包装在一种称为染色质的结构中。Murry解释说：“DNA可以被包装成紧密关闭、中间状态或激活状态。紧密关闭状态类似于汽车上的刹车。”

就像一个闭口不言的孩子当他问道：“你长大时会是什么样？”干细胞保护着那些将决定它们未来细胞类型的基因，或科学家们称之为的它们的细胞命运。

Murry说：“我们发现干细胞非常谨慎地避免在错误的时间开启细胞命运的调控基因。这些基因带着刹车直到需要它们之时。正确的时间刹车被除去。”

他解释说相比那些调控细胞命运的基因，调控细胞功能的基因情况有所不同。例如调控使细胞收缩或生成电信号的蛋白质生成的基因就没有这样复杂的刹车系统。这些基因可以被更轻易地激活。

研究人员指出人们已经知道干细胞遵循修饰DNA包装将它们与祖细胞及其具有功能特性的细胞例如血液细胞或肌肉细胞区分开来的模式。然而对于DNA包装修饰的动态——包装如何随时间变成发生改变——以及这些动态影响了哪些“暴露”的基因并激活生成了心肌细胞还知之甚少。

这一研究小组了解到随着人类胚胎干细胞转变为心脏细胞， DNA包装中特征性的动态改变伴随着分化。这种信号灯模式使得科学家们将心脏发育的关键调控因子与其他基因区分开来。研究人员将DNA包装中这种严格的定时模式称之为“时间染色质标记”。

就像一个银行抢劫犯在给银行出纳员的一张手写字条中留下了罪证，这种时间染色质标记为科学家们提供了他们寻找有可能负责心脏形成的新基因所需的线索。

“我们发现了一群，”Murry说。他们的系统揭示的头号候选基因就是同源盒基因（homeobox gene）MEIS2。这一基因似乎是一种不可能的选择因为它从前未有任何参与心脏形成的记录。然而，当研究人员从新一代的斑马鱼中移除这一基因时，发育中的斑马鱼胚胎具有心脏管形成缺陷和其他的心脏异常。

Murry和研究小组的其他成员认为DNA解包装模式可以广泛地适用于发现调控不仅心脏还有其他组织和器官形成方面的基因。这样的一种研究方法可能有助揭示随胚胎形成以及生长而发生在细胞中的主要发育决定。这些发现可能提供有用的信息促进干细胞形成特异组织用于生命后期器官修复。

认识到实验室系统在模拟人类器官形成早期阶段活细胞中发生事件方面的局限性，Murry说：“利用这一时间染色质标记来发现调控基因能够带给我们关于人类发育的新认识以及调控细胞命运的新工具。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Temporal Chromatin Signature in Human Embryonic Stem Cells Identifies Regulators of Cardiac Development

Directed differentiation of human embryonic stem cells (ESCs) into cardiovascular cells provides a model for studying molecular mechanisms of human cardiovascular development. Although it is known that chromatin modification patterns in ESCs differ markedly from those in lineage-committed progenitors and differentiated cells, the temporal dynamics of chromatin alterations during differentiation along a defined lineage have not been studied. We show that differentiation of human ESCs into cardiovascular cells is accompanied by programmed temporal alterations in chromatin structure that distinguish key regulators of cardiovascular development from other genes. We used this temporal chromatin signature to identify regulators of cardiac development, including the homeobox gene MEIS2. Using the zebrafish model, we demonstrate that MEIS2 is critical for proper heart tube formation and subsequent cardiac looping. Temporal chromatin signatures should be broadly applicable to other models of stem cell differentiation to identify regulators and provide key insights into major developmental decisions.