PNAS：不治之症迎来福音

儿童早老症是使儿童快速衰老的不治之症，而近年来的基础生物学研究使医生们找到了治疗这一疾病的好办法，这一好消息来自于波士顿儿童医院的一项药物临床试验。波士顿儿童医院的医生成功利用farnesyl法尼基转移酶抑制剂FTI显著延缓了早老症患儿的疾病进程，该研究发表在本期美国国家科学院院刊PNAS上。

　　

生物通报道：儿童早老症是使儿童快速衰老的不治之症，而近年来的基础生物学研究使医生们找到了治疗这一疾病的好办法，这一好消息来自于波士顿儿童医院的一项药物临床试验。作为一种罕见的致死性遗传疾病，儿童早老症至今还无法被治愈，而波士顿儿童医院的医生成功利用farnesyl法尼基转移酶抑制剂FTI显著延缓了早老症患儿的疾病进程，该研究发表在本期美国国家科学院院刊PNAS上。

儿童早老症也称为Hutchinson-Gilford早老综合症HGPS，这种疾病往往被人们形容为失控的快速老化。一般HGPS患儿会在16至18个月大时停止生长并快速表现出老年症状包括脱发、皮肤变薄、骨质疏松和最危险的进程性动脉硬化。十岁早老症儿童的身体就像八十岁的老人一样。不好令人欣慰的是，在这项新研究中，FTI明显缓解了患儿的骨质损失和血管堵塞程度

现任NIH主管Francis Collins的实验室在2003年通过人类基因组计划发现了早老症的缺陷型基因LMNA，这次的临床试验正是得益于此。而被评价为“缺乏目的性”的基础细胞生物学研究将该基因缺陷与蛋白核纤层蛋白lamin联系起来，lamin是包裹在细胞核周围的蛋白组分。曾几何时，这些核纤层蛋白研究专家的项目被审核小组认为既乏味又无关紧要，并由此失去了不少研究经费。但正是美国西北大学医学院的Robert Goldman与其他核纤层蛋白研究者们的基础工作，才发现了累积在缺陷型Lamin A蛋白上的标记分子farnesyl，这些分子缠绕在整个核被膜上，阻碍了细胞核中有序生成指导生长的遗传信息。

将早老症缺陷基因LMNA与核纤层蛋白联系起来，使儿童早老症正式成为了“核纤层蛋白病”的一员，这类疾病都是由看起来并不相关的核纤层蛋白引起的，其成员正在日渐增多。正常的衰老中有许多过程都与核纤层蛋白病类似，这也使这次的临床试验具有了更深远的启示。在基础研究界发现了早老症与核纤层蛋白的联系后，临床研究者们马上就开始寻找合适的法尼基转移酶抑制剂FTI来进行早老症治疗。最终他们把注意力集中在了Lonafarnib上，这是一种由merck公司研发的FTI药物，最初适用于治疗脑癌的。这一药物经过了严格的检测，成人和儿童都可以安全地使用，但它对于其原本的脑癌靶标效果并不好。不过，在这次为期两年半的临床试验中，波士顿儿童医院的医生用这种药物大大改善了二十六名儿童早老症患者的病情。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson–Gilford progeria syndrome

Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS) is an extremely rare, fatal, segmental premature aging syndrome caused by a mutation in LMNA that produces the farnesylated aberrant lamin A protein, progerin. This multisystem disorder causes failure to thrive and accelerated atherosclerosis leading to early death. Farnesyltransferase inhibitors have ameliorated disease phenotypes in preclinical studies. Twenty-five patients with HGPS received the farnesyltransferase inhibitor lonafarnib for a minimum of 2 y. Primary outcome success was predefined as a 50% increase over pretherapy in estimated annual rate of weight gain, or change from pretherapy weight loss to statistically significant on-study weight gain. Nine patients experienced a ≥50% increase, six experienced a ≥50% decrease, and 10 remained stable with respect to rate of weight gain. Secondary outcomes included decreases in arterial pulse wave velocity and carotid artery echodensity and increases in skeletal rigidity and sensorineural hearing within patient subgroups. All patients improved in one or more of these outcomes. Results from this clinical treatment trial for children with HGPS provide preliminary evidence that lonafarnib may improve vascular stiffness, bone structure, and audiological status.