一项早衰症试验PNAS论文引发争议

　　生物通报道：1998年，Leslie Gordon蹒跚学步的儿子Sam被诊断出患上了一种极为罕见的致命疾病：早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome），患有这种疾病的患者在许多方面都会出现早衰的现象。随即作为一名医生，也作为一位母亲的Gordon尽一切可能，希望能改变命运——患者平均死亡年龄是13岁。

Gordon为此获得了博士学位，并得到了数百万的早衰症研究基金，而本周，她公布了相关研究成果：早老症药物一期临床试验结果，Gordon乐观地认为这种药物能帮助患者，包括Sam在内的参与者。但是也有研究人员认为这个结果是难以定位，目前还不清楚治疗是否起到了一定的作用。

早年衰老综合症是由一种称为LMNA基因的自发突变引起的，这种基因编码的蛋白是prelamin A。早衰症患者细胞中prelamin A异常积累，以及细胞核扭曲及基因表达改变。虽然这些患者在出生时看起来很正常，但却不能正常生长，就像像老人一样，开始掉头发，身体脂肪含量下降，并患上关节僵硬和动脉粥样硬化等疾病。2005年，美国加州大学洛杉矶分校的心脏病专家Stephen Young领导的一个小组发现，一类称为法尼基转移酶抑制剂（FTIs）的药物似乎能帮助早衰细胞恢复正常，并于2006年在患有早衰症小鼠模型中报道了类似的成功案例。

Gordon的早衰症研究基金项目进行了一种名为lonafarnib的FTI药物试验，不过这种药物在癌症试验中并未成功。针对25个儿童，其中75%是那些试验开始时全球已知的病例，研究人员密切追踪了至少2年的时间，检测lonafarnib的作用。

衡量成功的标准是体重增加，在这些早老症的儿童患者中却进展缓慢——在试验中，有9名儿童平均体重每年增加了0.52千克，或仅仅只有一磅以上，这是前一年没有体重增加的一项进步。其他16个孩子或增重率没有明显变化，或在研究过程中体重下降。相关研究结果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

Gordon对此感到兴奋，不仅是因为体重增加了，而且18位儿童的动脉硬化评估也有所改进。这说明关节变得更加灵活，可能会降低心脏病发作和中风的风险。 “我们可以改变患者的心血管系统了，这对于健康有重要影响，”Gordon说。

但其他人却没有那么肯定。“我担心（先要）解释数据中的背景”，而不是只看到有利的一面，约翰·霍普金斯大学的小儿心脏科医师 Harry Dietz说，“这是一篇复杂的论文，在我看来很难解释，”Timone儿童医院的分子遗传学家 Nicolas Lévy也赞同，后者曾领导研究组，确定了早衰症背后的基因突变。

这项lonafarnib的试验于2010年结束，但基金会依然监控着这来自24个国家服用药物的45名儿童，除了lonafarnib，他们还服用降胆固醇药物普伐他汀和唑来膦酸，以防止骨折。同时研究人员也分析体外早衰症细胞，并进行小鼠实验， Lévy和其同事目前正在进行一项单独的试验，测试后两种药物对12名早老症儿童的影响，他们希望尽快能出结果。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson–Gilford progeria syndrome

Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS) is an extremely rare, fatal, segmental premature aging syndrome caused by a mutation in LMNA that produces the farnesylated aberrant lamin A protein, progerin. This multisystem disorder causes failure to thrive and accelerated atherosclerosis leading to early death. Farnesyltransferase inhibitors have ameliorated disease phenotypes in preclinical studies. Twenty-five patients with HGPS received the farnesyltransferase inhibitor lonafarnib for a minimum of 2 y. Primary outcome success was predefined as a 50% increase over pretherapy in estimated annual rate of weight gain, or change from pretherapy weight loss to statistically significant on-study weight gain. Nine patients experienced a ≥50% increase, six experienced a ≥50% decrease, and 10 remained stable with respect to rate of weight gain. Secondary outcomes included decreases in arterial pulse wave velocity and carotid artery echodensity and increases in skeletal rigidity and sensorineural hearing within patient subgroups. All patients improved in one or more of these outcomes. Results from this clinical treatment trial for children with HGPS provide preliminary evidence that lonafarnib may improve vascular stiffness, bone structure, and audiological status.