Nature重要论文：表观遗传学突破性研究发现

　　

生物通报道  研究组蛋白尾部的翻译后修饰是表观遗传学领域最大研究方向之一。增进对于这些修饰添加、识别和移除机制的认识是了解基于表观遗传的人类疾病基本机制，发现这些疾病新疗法的必要条件。标记负责染色质修饰的酶和蛋白质活性的一种方法就是采用它们的化学活性抑制剂。尽管这种方法在揭示组蛋白修饰调控机制方面具有巨大的潜力，当前还缺乏特异性抑制修饰酶的分子，因此阻碍了其应用。

在近期发表于《自然》（Nature）杂志上的一篇论文中，葛兰素史克制药公司的研究人员发现了首个可选择性且有效抑制一类特异性组蛋白脱甲基酶的药物。

在这篇文章中，作者们解析了JMJD3蛋白的晶体结构，JMJD3是组蛋白脱甲基酶赖氨酸脱甲基酶6(KDM6)超家族的成员。这些酶可在第27位赖氨酸残基 (H3K27me3)上特异性使三甲基化组蛋白H3脱甲基，H3K27me3是受抑制的，转录沉默的染色质的一个标记。他们采用高分辨率结构对JMJD3的小分子抑制作用进行了筛查和优化。他们发现了名为GSK-J1的分子，在几种生物化学分析中这种化合物特异性地抑制了JMJD3及密切相关的广泛转录X染色体三角形四肽重复蛋白（UTX）。GSK-J1并没有显示对JMJ家族其他脱甲基酶的活性，也没有检测到诸如激酶和组蛋白去乙酰化酶等其他的酶类，表明它的活性是特异的。此外，一个固定的GSK-J1版本特异性地与细胞溶解物中的JMJD3和UTX结合，化合物处理的细胞显示出H3K27me3水平增高，表明JMJD3受到了GSK-J1的抑制。

众所周知JMJD3可在暴露于脂多糖（LPS）的细胞中调控炎症反应，但目前对于这一活性机制并不清楚。在原代巨噬细胞培养物中，作者们证实用一种GSK-J1衍生物处理细胞抑制了许多LPS诱导的炎症性因子的表达，特别是肿瘤坏死因子-α (TNF-α)。作者们进行了染色质免疫沉淀实验证实药物处理抑制了LPS诱导的TNF-α基因启动子H3K27me3减少，减少了RNA聚合酶II的招募，表明JMJD3通过在细胞因子基因启动子上移除抑制性H3K27me3染色质标记使得这些基因转录，促进诱导了对LPS的炎症反应。

这篇文章是首次报告一种特异性的组蛋白脱甲基酶抑制剂，并证实组蛋白修饰酶的小分子抑制剂具有很大的潜力增进我们对于基因表达表观遗传学调控的了解，且有可能成为治疗基于表观遗传的人类疾病的新型药物。你是怎样认为这一发现对于未来医学的意义呢？

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A selective jumonji H3K27 demethylase inhibitor modulates the proinflammatory macrophage response

The jumonji (JMJ) family of histone demethylases are Fe2+- and α-ketoglutarate-dependent oxygenases that are essential components of regulatory transcriptional chromatin complexes1, 2, 3, 4. These enzymes demethylate lysine residues in histones in a methylation-state and sequence-specific context5. Considerable effort has been devoted to gaining a mechanistic understanding of the roles of histone lysine demethylases in eukaryotic transcription, genome integrity and epigenetic inheritance2, 4, 6, as well as in development, physiology and disease3, 7. However, because of the absence of any selective inhibitors, the relevance of the demethylase activity of JMJ enzymes in regulating cellular responses remains poorly understood. Here we present a structure-guided small-molecule and chemoproteomics approach to elucidating the functional role of the H3K27me3-specific demethylase subfamily (KDM6 subfamily members JMJD3 and UTX)8. The liganded structures of human and mouse JMJD3 provide novel insight into the specificity determinants for cofactor, substrate and inhibitor recognition by the KDM6 subfamily of demethylases. We exploited these structural features to generate the first small-molecule catalytic site inhibitor that is selective for the H3K27me3-specific JMJ subfamily. We demonstrate that this inhibitor binds in a novel manner and reduces lipopolysaccharide-induced proinflammatory cytokine production by human primary macrophages, a process that depends on both JMJD3 and UTX. Our results resolve the ambiguity associated with the catalytic function of H3K27-specific JMJs in regulating disease-relevant inflammatory responses and provide encouragement for designing small-molecule inhibitors to allow selective pharmacological intervention across the JMJ family.