2011年心血管医学的十项新进展

　　

2011年是心血管医学持续丰收和充满活力的一年。全世界今年累计发表了约50000篇相关论文，约较2010年增长了6%。这一年，在心血管研究领域虽然缺乏十分耀眼的明星分子和重大突破性的进展，但在心血管细胞生物学、分子生物学、生理病理学、转化医学、临床诊断和治疗药学等方面，都在持续地深入和扩展，并且有许多重要的研究成果和进展。这里我们将着重介绍其中的十项主要进展和100项研究成果。其研究进展主要有以下十个方面：

1.心血管干细胞和再生医学的研究
主要包括心脏内在自身干细胞研究（Cell Stem Cell 9:527）；心血管残存的前体细胞（JMCC 50:269；50:304）；脂肪、系膜细胞和皮肤细胞可诱导的心脏多能干细胞（Nature 2月；Circ Res 109:923），并成功地应用干细胞人工培养出心肌细胞、血小板、红细胞、起搏细胞、血管和心脏（Nature Cell Biol 13：215；Science TM 2月；Acta Biomaterial 1月，PLoS One 3月、Blood 11月）；证明损伤心肌可以自我修复（Nature，6月；PNAS 5月；Cir Res 109:1415）；现已将干细胞成功应用于临床治疗心梗（Lancet 378:1847）等等。

【参见CMBI第507、500、497、413、400期特别报导】

2.心血管全基因组相关联研究（GWAS）
包括动脉粥样硬化、心房纤颤、脑卒中、高血压、糖尿病、血管硬化、血脂异常等多数心脑血管病均广泛地开展了GWAS的研究，发现了一系列疾病相关基因和遗传变异，包括心肌老化基因（JBC 2月、6月）；肥胖基因（Nature Genet 5月）；衰老基因（PLoS Gent 4月）；ACD相关基因（Nat.Gent 6月）；高血压相关基因（Nat.Gent. 6月）等等，为心血管病发病的遗传背景、表型差异、诊断和个体治疗提供了研究基础（Nature Genetics 3月、9月；Nature Doi :10.1038, Nature 12月等等）。

【参见CMBI第403、475、493期特别报导】

3.心血管Micro RNA研究
2011年是心血管MicroRNA研究最多的一年。包括心血管疾病血液miRNA的表达谱（Nature Method 10月），MicroRNA Body maps（NAR 39:e134）；心血管MicroRNA的生成与调节（Circ Res 5月）,MicroRNA与心肌损伤和重塑（Circ Res 109:880、Circ Genet 4:446）；MicroRNA与糖尿病及血管生成（Circulation 123:282、PNAS 108:8287）；Micro RNA对心血管功能的调节（ATBV 10月、Circulation 123:999）；MicroRNA与心梗（Nat Med 1月、Circulation 1月、124：720）；MicroRNA与心衰（EBM 263:125）；MicroRNA与脑卒中（Physiologic Genome 43：521）；microRNA与糖尿病（Diabetes 60:1832）；Micro 与心脏干细胞（Circulation 123:1287）；microRNA与epigenetic的调节（Circ Res 4月）；Lnc RNAs（Trands Cell Biol 6月）；并开发出广泛抑制MiRNA的新药（Nature Genetics 3月）。

【参见CMBI第372、436和464期特别报导】

4.心血管表观遗传学研究
Epigenetics作为心血管细胞分化、心肌发育、基因表达、细胞表型的调控者，直接参与了心肌损伤、修复、肥胖、糖尿病和各种心血管病的发病过程，包括细胞增殖和内膜下迁移（ATVB 31:725）；血管生成（Circulation 123:2916）；心功能不全（Circulation 124:2411）；心脏干细胞调节（Circ Res 109:1067）和冠心病的发生（JACC. Intv. 4:473）等等，成为心血管生理和疾病发病的一个基本的机制和防治的途径（Circulation 123:2145; Cirdio.Res 90:402,94:421; 90:430; Heart 97:143; Curr.Open Cardiol 26:293）等等。

【参见CMBI第268、354、411期特别报导】

5.心血管细胞生物学
其中包括细胞老化、蛋白酶和自噬，它们在心血管病发生中具有重要作用（Nature 11月、NEJM 365:2507、Circulation 123:165、124:2480、ATVB 31:2787、Neuron 72:9等）；应用某些蛋白酶抑制剂（如Atopaxar）可以有效防治心脑血管病（如ACS）（Circulation 123:1843、123:1854等等）；还有G蛋白偶联受体（?2AR）晶体结构和功能分析（Nature 9月；PNAS 9月）；钠通道晶体结构（Nature 7月）；心肌细胞程序坏死（Nerosis）（Circ Res 108:107）；细胞再生的去分化、转分化（Transdifferentitation）和再塑的途径和机理（Nature.Cell.Biol 12:80）；内质网钙耗遏（Cold Spring Harbor Biol 3月）；心肌兴奋收缩耦联的整合模型（Circ Res 108:70）；心血管AMPK调节细胞代谢（Nature 4月）；心肌NF-kb的多面性（Circ.Res 108:1122）；内质网应激（Trends Mol Med 2011）；Endonuclease与线粒体（Nature 10月）；Hippo和Wnt细胞通路调节心肌细胞增殖（Science 332:458）；调节血压蛋白-TRIC-A（Cell Metab 8月）等等。

【参见CMBI第393、415、515、445等期特别报导】

6.心血管生理和病理机制研究
包括肠道细菌在心血管病发生中作用（Nature 472:57）；心肌再生的调节（Gene and Dev 2:299）；脂肪组织运转动力学（Nature 10月）；心外膜脂肪组织的功能（Trends Endocr 11月）；循环血液中微粒体（MPs）的作用（Cir Res 108:1284）；血管钙化和纤维化（ATVB 31:1249；JACC 2月；Cir Res 108:1378等）；血小板与血管免疫损伤（Nature 4月）；炎症小体与代谢性疾病（Trend Imm 8月）；心肌的重塑（Trend Pharmacol Sci 3月）；心肌缺血与内在免疫（Circulation 124:e559; Cir Res 108:11333; Nature Rev Cardiol 8:292）；动脉硬化、脑卒中与免疫（Nature Med 7月；Nature Imm 12:204）；冠状动脉痉挛的机理（Circulation 124:1774）；突发性心脏骤停的机理（Ciculation 123:2994和1428）。此外，还有人报告，下丘脑，IKK-β和NF-KB通路在肥胖和高血压发生中起着重要作用（Nature Med 6月）等等。

【参见CMBI第512、510、509、501、500、488、468等期特别报导】

7.心血管危险因子、生物标记物和影像诊断
其中包括新的感染性危险因子如人巨噬细胞病病毒感染与高血压（Circulation 11月）；变异性链球菌与脑卒中（Nature Comm 10月）；还有空气污染与心血管疾病（JACC 57:198； BMJ. 9月；Circ Res 3月；Circulation 4月）等；

新的心血管生物标记物包括应用五种血浆氨基酸谱预测糖尿病（Nature Med 3月）；综合应用sSTZ、hsTnT、NT-ProBNP预测心衰和进行危险的分层诊断（Europ.J.HF. 5月）；应用血Cathepsins预测心血管病死亡率（JAMA 306:113）；GDF-15与心肌梗塞（Nature Med 17:518）；应用Copeptin预测心梗和脑卒中（JAMA 305:2088；Heart 12月等）；并且提出了冠状动脉综合征（ACS）（Heart 97:1720；Clin chimca Acta 412 :1279）和一系列心血管疾病的生物标记物（PloS one 7月）等等。

在心血管影像诊断方面主要有心血管分子成像技术的应用（Circulation 123:2157）；流体动力学（Discover Flow）冠状功能成像（JACC.11月份）；应用弹性蛋白核磁共振技术（ESMA）测定动脉粥样硬化斑块的位置、大小和状态（Nature Med 17:383）；提出了多中心磁场反应的特点和应用（JAMA 306:277）；此外，还有人报告眼脸黄斑可以预测心脏病风险（BMJ 9月）等等。

【参见CMBI第515、508、506、502、455、450等期的特别报导】

8.心血管临床研究
心房纤颤：包括炎症和房颤的关系（Tred Mol Med 10月）；新型口服抗凝剂（Xa因子抑制剂）治疗房颤（NEJM 365:883、365:981；Nat Rev Cardiol. 10月；房颤的病生理机制（Physiol Rev 91:262）；心房纤颤节律性的调控（JACC 58:493）；心房纤颤与心脏突发事件（JAMA 305:2080）；心房纤颤与动脉粥样硬化（Circulation 123:1501）和心肌梗塞（Circulation 123:2094）等等。

心功能不全：主要有应用Omecamtiv Mercabil激活心肌球蛋白，增加ATP能量利用和收缩力，治疗心衰（Science 331:1439）；应用醛固酮拮抗剂（RALES和EPHESUs）治疗心衰（Heart 9月Europ.J.H.F 10月）和心衰的同步化（CRT）治疗（Circulation 10月；J.Investig.Med 59:887），以及心衰患者利尿剂的应用和评估（DOSE实验）（NEJM 364:797）；心衰的远程医疗（NEJM 363:2301）等等。应用抗凝血酶抑制剂（利伐沙班）可以有效防治心绞痛和急性冠状动脉综合症，明显降低心脑血管病的发作和死亡风险（NEJM. Nov.13日），并且证明，心衰在急诊后一个月内能及时复诊，可以明显降低复发和死亡率（Circulation 6月）等等。

脑卒中：其中包括限制Na 盐的摄入，有利于脑卒中预防（Circulation 123:1138）；心衰与脑卒中的关联（Stroke 42:2977）；冠状动脉搭桥术后脑卒中的危险性（JAMA 305:381）和应用介入技术治疗脑卒中（Circulation 123:2591、JACC 58:101）等等。此外，还发现应用MMP-10，可以有效溶栓，治疗缺血性脑卒中（Circulation 124:2909）；Masp2酶抑制炎症免疫反应，可防治脑卒中后遗症（PNAS 10月）；并研制出阻断nNOS与PSD56相结合的防治脑卒中和脑损伤的新药ZL006（Nature Med 1月）等等。

介入性心脏病：主要有经桡动脉实施PCI治疗急性冠状动脉综合症（ACS）和STEMI心肌梗塞（Euorop.Geart.J 32:363）；经皮介入治疗二尖瓣返流（Mitraclip）（NEJM 364:1395）；导管主动脉瓣置换和修复(TAVI)（NEJM 364:2187）；心衰的CABG治疗和分析的STICH研究（NEJM 364:1607、465:468）；颈动脉支架的一级适应症治疗（CREST）(Circulation 6月；JACC 10月)；急性脑卒中的介入治疗（JACC Intr 4:291）；强化内科治疗与颅内支架置入的比较（NEJM 9月）；生物再吸收支架（BRS）的应用（Circulation 123:779）；导管消融治疗室上性心动过速（Circulatin 123:2284）；新的经皮心脏辅助装置（PCAD）的应用（Circulation 123:5537）；PCI适应症的再评估（JAMA 306:537）；置入式心脏复律除颤器（ICD）的应用(JAMA 1月、4月)；支架早期凝血的独立危险因素的遗传分析，包括CYP2C19、ABCB1和ITG3等（JAMA 10月）和植入芯片的多功能心导管（Nature Materils 3月）等等。

联合用药：心血管的联合用药渐成为心脑血管病防治的趋势，包括应用溶栓剂和抗氧化剂治疗脑卒中（Stroke 4月）；复合应用降脂、降压、利尿、抗凝治疗高血压和冠心病（PoLS one 6月；Europ.Heart.J. 32:2499；Thromb Res 4月、J. Hypertent 6月）等等。但亦有不同报告，如应用ACEI/ARB与阿利洁仓联合使用，则难以获益。

基因治疗：心血管的基因治疗仍然是一个持续寄予希望和密切关注的问题。仍然着重于有效、安全和实用Delivery的系统，建立和有效基因的选择。包括病毒、非病毒和纳米载体技术的应用（JMCC 50:793、Cardiovascular Res 91:565、Inter.J.Pharmac 5:36、Nature Rev.Genet 12:301）等等。并且证明一些基因如内质网Ca++-ATPase、S100A、HIF-?、TIMP-3、GRR2和某些SiRAN对于心功能不全的治疗可能有效（Circulation 124:304、 124:1765、 124:5135、 JMCC 50:777、 JACC 58:966等等）；应用Connexin 43基因可以有效预防持续性房颤（Cardiovascular .Res 90:218等）；应用ProBNP可以控制原发性高血压（Circulation 123:1297）；应用MiR-21、24和221可以促进缺血性心脏病的心肌再生（Circulation 124:527）等等。虽然这些报告多发表在较有影响的杂志上，但离开临床的实际应用，仍有相当的距离。

其它：如发布了冠心病（JACC 57:1920、Europ.Heart.J 32:2999）；血脂管理（Europ.Heart.J 32:1769）；心律失常（Circulation 123:100）；介入心脏病（JACC 58:2550）等等临床指南。全球心脑血管病的二级预防，分析了不同发展程度的国家，应用不同的持续抗高血压治疗预防心血管突发事件的效果（JAMA 12月）；急性冠状综合症的中草药治疗（Circulation 124:2681）；人工心脏的成功移植并长期存活（UCSD 1月）；无排异猪心脏代替人工心脏移植；新型减肥药—Onexa，可减少心血管风险等等。

【参见CMBI第499、489、488、485、483、468、408、437、472、463、477等期的特别报导】

9.糖尿病的研究
其中包括II型糖尿病DNA甲基化和遗传分析（Hum Mol Gent 21:371；Diabetes 60:1340）；糖尿病的代谢Profile（Nature Med 17:448）；B细胞与胰岛素耐受（Nature Med 17:610）；PEPCK-1酶，促进糖元异生和血糖升高，诱发糖尿病的发生（Mol Cell 5月）；胰岛素不能从血管渗出，引起胰岛素相对缺乏，促进II型糖尿病（Cell Metab 3月）；中枢PPARγ与能量调节（Nature Med 17:623）；HMGA－1基因变异可以诱发II型糖尿病（JAMA 305:903）；口服GRP-40的激动剂（TAK875）调节胰岛素分泌，治疗糖尿病（JPET 339：228）；新型口服降糖药SR1664，可以特异性抑制PPARr-Cdk5介导的磷酸化，可有效治疗糖尿病，而没有其它抗糖尿病药物如TZD、Rosiglitazone、 Pioglitazone等的付作用（Nature 477:477）；过量服用他汀（Statin）可增加糖尿病的风险（JAMA 6月）；而一些炎症因子（如IL-6）可以通过GLP-1，促进胰岛素的分泌，防治II型糖尿病（Nature Med 12月）。此外，应用糖化血红蛋白（HbAIc）和空腹血糖可以预测十年糖尿病的风险和预后(Lancet 378:147)，而强化血糖的控制，却不利于糖尿病的预后（NEJM 386:818）以及糖尿病的干细胞治疗（Endocr Rev 32:725）等等。

【参见CMBI第478、446、455等期特别报导】

10.心脑血管病的“自然平衡疗法”
人体内具有强大自身保护机理，内稳态的平衡调节是人体赖以生存和防治疾病的基础。过量的药物治疗和一些外界强行干扰只能是一种“辅助”治疗，有时甚至有害。必须回归和激发自然的内在平衡保护机制，才是防治心血管病的基本途径。2011年是回归心血管疾病自然平衡防治的十分有意义的一年。这里包括低盐和高盐的争论（JAMA 5月； NEJM 3月；Cochrane Lab 7月）；他汀类药物的付作用（Plos one 1月；JAMA 6月）；烟酸治疗不仅无益于降低LDL，而且还可增加脑卒中的风险（ENJM 365:2618）；新调脂药（Lapaquist）因安全隐患而被迫终止（Circulation 4月）；过量补钙可以增加心脏病风险（BMJ 4月、9月）；镇痛药可以增加罹患心血管病风险（BMJ 1月）；长期服用复合维生素并不能预防心脑血管病（Am .J.Epidemiol 9月）等等。相反，健康的生活方式（Cirulation 125:171）和一些蔬菜、谷物、水果因为富含抗氧化物和钾，可以明显降低心脑血管病的风险（Stroke 12月；PLoS. Med 10月；Europ. Heart J 1月；JACC 57:1210、JAMA 306:831等）；良好的饮食习惯和生活方式不仅可以降低LDL，而且可以明显降低心脑突发事件的发生（JAMA 306:62）。此外，适量饮酒亦可降低心脑血管风险（BMJ 2月）；绿茶、少量巧克力等亦都有降脂、减肥、降压，并有益于心血管的健康（Obesity 10月；Maturitas 5月）等等。回归自然平衡疗法，不仅在于心理、饮食、运动、健康和科学的生活方式，还在于我们利用人体自身稳定平衡和发病的机理，通过自身产生的生物活性物质，或借助外界的刺激或适量药物，帮助和促进心血管重建和恢复内在稳定和平衡，如最近，利用天然的DLPC，作为人肝LRH-1的类似物，提高胆汁酸水平，降低肝脂，改善糖耐量和提高胰岛素的敏感性，治疗糖尿病（Nature 474:506）；又如从树皮中分离出桦木醇（Betullin），通过体内的固醇调节元件结合蛋白（SREBP）促进体内脂代谢的平衡调节，改善血脂水平和胰岛素耐受，防治糖尿病和动脉粥样硬化（Cell Metab 1月）；又例如应用针灸，促进体内NPY的分泌，调节体内的自稳态，治疗高血压和心血管病（EBM 12月）等等。