两篇JBC：共同揭示阻碍神经元信号传递的新突变

两个研究团队不谋而合，各自独立鉴定了影响惊跳病大脑反应的基因缺陷。这些新发现的基因突变影响了甘氨酸分子在神经细胞间的传递和作用，阻碍了抑制信号的传导。这两篇文章都发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。

　　

生物通报道：两个研究团队分别独立鉴定了影响惊跳病大脑反应的基因缺陷，这种罕见疾病有时也会致命。惊跳病Startle disease的特征性症状是由听觉和触觉引发过激反应，干扰患者呼吸，引起危险性的摔倒甚至导致患者死亡。

两篇发表在Journal of Biological Chemistry杂志上的文章，分别确认了惊跳病中重要的基因突变。这些新发现的基因突变影响了甘氨酸分子在神经细胞间的传递和作用，甘氨酸负责在神经细胞间传递抑制信号。

惊跳症或hyperekplexia发生于婴儿出生后，通常症状会逐渐减轻，不过有时也会持续到患者成年。异常的惊跳反应是由甘氨酸信号传导发生故障引起的。甘氨酸是细胞中具有多种作用的氨基酸小分子，作用之一就是在神经细胞间传递抑制信号。在惊跳症中，有缺陷的蛋白会阻止细胞接收抑制信号，这些抑制信号通常控制着人们对听觉和触觉的反应。其结果就使患者产生了夸张且有害的惊跳症反应。

负责编码甘氨酸信号传导相关蛋白的多个基因发生突变，就会引发惊跳症。其中最主要的是甘氨酸受体GlyRα1亚基的编码基因GLRA1上发生显性和隐性突变。不过许多病例中并没有涉及GLRA1基因或其他已知致病基因。

其中一项研究的作者，伦敦大学学院的Robert Harvey发现了惊跳症的第二大致病因素，Na+/Cl-依赖的突触前甘氨酸转运子GlyT2基因(SLC6A5)上的隐形突变。Robert Harvey的研究团队对全球93位患者进行了遗传学分析，发现了GlyT2基因上的19个新隐性突变。分子模型和细胞系研究显示，这些突变使GlyT2介导的甘氨酸摄取减少。

文章中提到，他们的研究是至今对惊跳症中GlyT2突变最大规模的多通道筛选，该研究的发现使GlyT2基因上的突变数增加到了三倍，成为惊跳症的第二大病因。

而在另一项研究中，马德里自治大学的Beatriz López-Corcuera及其合作者们在西班牙和英国的八位惊跳症患者中发现了GlyT2的新显性突变。López-Corcuera说：“我们首次发现了GlyT2基因中的一个显性突变，”意味着一个拷贝的这种基因缺陷就会导致疾病。

研究团队发现这一突变阻碍了GlyT2转运子在细胞膜上的正确表达，同时也改变了GlyT2的作用方式。该突变减少了甘氨酸的摄入，降低了甘氨酸的释放量，并最终阻碍抑制信号的传递。研究人员希望他们的发现能够有助于惊跳症的药物治疗。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

A novel dominant hyperekplexia mutation Y705C alters trafficking and biochemical properties of the presynaptic glycine transporter GlyT2

Hyperekplexia or startle disease is characterized by an exaggerated startle response, evoked by tactile or auditory stimuli, producing hypertonia and apnea episodes. Although rare, this orphan disorder can have serious consequences, including sudden infant death. Dominant and recessive mutations in the human glycine receptor (GlyR) α1 gene (GLRA1) are the major cause of this disorder. However, recessive mutations in the presynaptic Na+/Cl--dependent glycine transporter GlyT2 gene (SLC6A5) are rapidly emerging as a second major cause of startle disease.

Mutations in the GlyT2 Gene (SLC6A5) Are a Second Major Cause of Startle Disease

Hereditary hyperekplexia or startle disease is characterized by an exaggerated startle response, evoked by tactile or auditory stimuli, leading to hypertonia and apnea episodes. Missense, nonsense, frameshift, splice-site mutations and large deletions in the human glycine receptor (GlyR) α1 subunit gene (GLRA1) are currently the major cause of this disorder. However, mutations are also found in the genes encoding GlyR β subunit (GLRB) and the presynaptic Na+/Cl--dependent glycine transporter GlyT2 (SLC6A5). In this study, systematic DNA sequencing of SLC6A5 in 93 new unrelated human hyperekplexia patients revealed 20 sequence variants in 17 index cases presenting with homozygous or compound heterozygous recessive inheritance.