中国医学科学院Hepatology发表肝癌研究新成果

近日来自中国医学科学院和北京协和医学院在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）上发表研究论文，研究人员在TLR2缺陷小鼠中证实免疫支持衰老的丧失增加了对肝癌的易感性。

　　

生物通报道  近日来自中国医学科学院和北京协和医学院在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）上发表了题为“Loss of Immunity-supported senescence enhances susceptibility to hepatocellular carcinogenesis and progression in TLR2-deficient mouse”的研究论文，研究人员在TLR2缺陷小鼠中证实免疫支持衰老的丧失增加了对肝癌的易感性。

文章的通讯作者是中国医学科学院和北京协和医学院的胡卓伟教授。其主要研究领域包括组织纤维化的免疫生物学机制、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和蛋白质组学、受体和信号传导通道的调节机制等。

肝细胞癌（HCC）因恶性程度高，被称为癌中之王。在世界范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家，全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。据介绍，肝癌起病隐匿，超过60%的肝癌患者在初次就诊时已经进入中晚期，从而失去根治性治疗的机会，总体5年生存率只有7%左右。环境因素及慢性感染例如慢性肝炎被视为是导致肝癌的重要病因，然而直到现在科学家们对于其关联的分子机制仍知之甚少。

在近期的研究中，胡卓伟课题组发现靶向Toll样受体2（TLR2）可以抑制肿瘤转移，研究人员推测阻断TLR2有可能也在减少肝癌形成中发挥关键性作用。然而在新研究中，研究人员惊讶地发现遗传敲除TLR2可导致对肝癌诱导遗传毒性致癌物二乙基亚硝胺(DEN)敏感性增加。事实上TLR2缺陷的小鼠显示肿瘤结节大小、肿瘤体积和动物死亡增加，表明肝癌发生与进展显著增长。

DEN诱导的肝癌易感性增高与针对DEN诱导的肝损伤做出的免疫反应广泛减少有关。研究人员发现TLR2缺陷引起了巨噬细胞渗入减少，ASK1/p38 MAPK/NFκB信号减弱，导致肝组织中IFN-γ、TNF-α、 IL-1α/β、 IL-6和Cxcl-2表达下降，自噬潮（autophagy flux）抑制，氧化应激增加以p62聚集。免疫网络的这一缺陷导致了p21和p16/pRb依赖的衰老抑制，引起小鼠肝脏中细胞增殖增多，凋亡及自噬相关细胞死亡降低。 通过Th1细胞因子以及衰老和自噬正调控因子IFN-γ恢复细胞衰老和自噬潮，可以减弱与TLR2缺陷动物相关的肝癌发生与进展。

新研究表明在TLR2缺陷小鼠中支持细胞衰老和自噬潮的免疫网络丧失促进了DEN诱导的肝癌发生和进展。这些研究结果为防治肝癌的形成提供了重要的理论数据。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Loss of Immunity-supported senescence enhances susceptibility to hepatocellular carcinogenesis and progression in TLR2-deficient mouse

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a complication at the end-stage of chronic inflammatory liver diseases with dismal prognosis. We recently found that targeting of Toll-like receptor (TLR) 2 attenuates tumor metastases; we hypothesized that blocking TLR2 might also play a crucial role in reducing hepatocarcinogenesis. Surprisingly, we found that the genetic deletion of TLR2 increased susceptibility to diethylnitrosamine (DEN), a genotoxic carcinogen that can induce HCC……

作者简介：

胡卓伟教授

中国医学科学院药物研究所研究员，天然药物活性物质与功能国家重点实验室课题组长，博士生导师，中国医学科学院协和医科大学特聘教授、国家人事部高层次留学人才回国资助人员，教育部“****特聘教授”。1977年毕业于湖南医科大学医疗系，1982年获湖南医科大学医学硕士，从事心血管药理研究。随后在湖南医科大学第二附属医院从事临床工作。1985年通过教育部考试由国家公派到美国加州大学作访问学者1987年进入斯坦福大学继续临床药理学博士后研究。1988年考入斯坦福大学攻读博士学位，1992年获斯坦福大学分子细胞生理学理学博士学位。毕业后一直在斯坦福大学医学院工作，在该校长期从事分子细胞生物学和分子药理学研究。

2004年回国后在中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所建立了分子免疫药理实验室，主要研究领域包括组织纤维化的免疫生物学机制、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和蛋白质组学、受体和信号传导通道的调节机制等。所领导的研究室长期研究目标是研究许多严重威胁公众健康和生命的慢性疾病发病机制，在深入了解疾病发生发展机制的基础上，开发能够预防和治疗这些疾病的药物。目前已经申请国家专利6项，分别涉及抗组织纤维化、抗肿瘤和抗心血管疾病药物，获得授权4项。承担国家重点基础研究发展计划(973)、十一五国家科技重大专项（重大新药创制）、国家自然科学基金和科技部社会公益等多项基金项目。曾在J Clin. Invest.、Circulation、Hypertension、J Immunol、J Biol.Chem.、J Cell Sci.、Am. J. Pathol.、Mol Pharmacol、Mol. Endocrol、PloS One和BBRC等杂志发表论文及综述近60篇, 影响因子总和超过了200，被国内外杂志和专著引用1000余次，参与编写英文版《分子生物学方法》、《药理学》、《临床药理学》以及中文版《组合化学和新药筛选》、《药理学方法》、《当代药理学》、《器官纤维化基础及中医药防治》等专著和教科书8部。回国后开展的多项研究已经获得阶段性成果，其中有关肺纤维化、心血管重构机制和肿瘤免疫生物学机制的相关研究已经或将陆续发表。在本项目中主要承担课题规划设计，解决实验问题，撰写研究论文的工作。