著名学者连发2篇Nature 获本领域重大成果

　　

生物通报道：生物毒素多肽与通道受体蛋白相互作用的分子结构研究是当今生命科学领域多学科交叉前沿，来自华盛顿大学的William Catterall教授是这一领域享誉世界的著名学者，去年Catterall教授在Nature杂志上解析了钠通道膜蛋白的晶体结构，被学界视捧为准诺贝尔奖级的重大学术成果，今年其研究组又接连在Nature杂志上公布这一领域的两项重要发现。

其一是关于电压门控钠离子通道（Voltage gated sodium channel）的高分辨率结构，这种离子通道广泛存在于人体中，能够引起可激活细胞的动作电位，在神经兴奋与传导、中枢神经系统的调控、心脏搏动、平滑肌蠕动和骨骼肌收缩等过程中都具有重要功能，是人体电信号传导过程的必需蛋白。电压门控钠离子通道的功能缺陷将会引发严重的疾病，如高血钾周期性麻痹、强直性肌痉挛症和心律不齐等，因而钠离子通道是重要的药物靶点。

国际上对于电压门控钠离子通道的功能研究已有60余年。相比于钾离子通道的结构生物学研究进展，钠离子通道的结构生物学研究，由于技术上的巨大难度，进展十分缓慢。2001年发现了电压门控钠离子通道的细菌同源蛋白，从而为解析钠离子通道的结构提供了可能。10多年来全世界许多结构生物学实验室都将这项课题作为攻关项目。

Catterall教授以3.2埃的高分辨率，报告了来自巴策勒氏弓形菌（Arcobacter butzler）的处于两个潜在“非激活”状态的NavAb通道的晶体结构，解析了决定这些通道的机电耦合机制的构型重排，从而为设计与离子通道有关疾病的药物提供了新的信息。

其二就是关于由离子通道引起的相关疾病，Dravet综合征(Dravet syndrome，DS)又称婴儿严重肌阵挛性癫痫，是一种少见的主要由遗传因素引起的进行性癫痫性脑病，这种疾病的病因就是钠离子通道病变，研究表明，神经元电压依赖性钠通道α1亚单位(voltage-gated sodium channelαl-subunit，SCN1A)基因突变是DS最常见的遗传因素。SCN1A基因位于染色体2q24上，和编码钠离子通道α2亚单位、α3亚单位的基因SCN2A、SCN3A组成1个基因簇，编码钠离子通道的α亚单位。

Catterall教授分析了带有此种突变的小鼠，并分析了这些小鼠与对照组小鼠的差异，从中发现低剂量的镇静剂能缓解Dravet综合征中类似自闭症患者的行为症状，这将有助于解释诱发Dravet综合征的少数基因突变，如何能引起认知缺陷，以及自闭症行为。

“想象一下，如果繁忙的纽约交通缺少了红灯，仅剩下绿灯”，Catterall说，这种交通堵塞也许能解释带有Dravet突变的儿童的高度紧张大脑，这些小患者大脑中电反应频繁，这称作大脑癫痫（epileptic seizures），他们会很多动，焦虑，无法入睡，并且学习，记忆和理解方面的能力也会逐渐下降。

Catterall等人观察了带有相同遗传缺陷的小鼠行为，发现这些小鼠无法正常进行社交活动，“就像许多患有自闭症的儿童一样，这些小鼠好像也无法负担环境的变化，无法与其它小鼠正常交际”，Catterall说，“他们也表现出呆滞，重复的行为，和自闭症相同。”

为了解答这个与自闭症有关症状的细胞和生化机制，研究人员进行了深入的探讨，结果发现深层大脑前额叶皮层受到这个突变的影响最大，并且低剂量的benzodiazepine治疗能作为Dravet综合征自闭症症状认知缺陷的潜在干涉药物，这无论对于Dravet综合征，还是自闭症的治疗，意义重大。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Crystal structure of a voltage-gated sodium channel in two potentially inactivated states

In excitable cells, voltage-gated sodium (NaV) channels activate to initiate action potentials and then undergo fast and slow inactivation processes that terminate their ionic conductance1, 2. Inactivation is a hallmark of NaV channel function and is critical for control of membrane excitability3, but the structural basis for this process has remained elusive. Here we report crystallographic snapshots of the wild-type NaVAb channel from Arcobacter butzleri captured in two potentially inactivated states at 3.2 Å resolution. Compared to previous structures of NaVAb channels with cysteine mutations in the pore-lining S6 helices (ref. 4), the S6 helices and the intracellular activation gate have undergone significant rearrangements: one pair of S6 helices has collapsed towards the central pore axis and the other S6 pair has moved outward to produce a striking dimer-of-dimers configuration. An increase in global structural asymmetry is observed throughout our wild-type NaVAb models, reshaping the ion selectivity filter at the extracellular end of the pore, the central cavity and its residues that are analogous to the mammalian drug receptor site, and the lateral pore fenestrations. The voltage-sensing domains have also shifted around the perimeter of the pore module in wild-type NaVAb, compared to the mutant channel, and local structural changes identify a conserved interaction network that connects distant molecular determinants involved in NaV channel gating and inactivation. These potential inactivated-state structures provide new insights into NaV channel gating and novel avenues to drug development and therapy for a range of debilitating NaV channelopathies.