Immunity突破性进展：触发伤口愈合的关键分子

Scripps研究所科学家针对帮助皮肤和其他表皮组织伤口愈合的细胞（γδ T细胞）的研究取得了突破性进展，找到了触发伤口愈合的重要分子，揭示了驱使机体进入伤口愈合模式的分子机制。文章发表在八月十六日Immunity杂志网络版上。

　　

生物通报道：Scripps研究所科学家针对帮助皮肤和其他表皮组织伤口愈合的细胞（γδ T细胞）的研究取得了突破性进展，找到了触发伤口愈合的重要分子，揭示了驱使机体进入伤口愈合模式的分子机制。这项成果于八月十六日提前发表在Immunity杂志网络版上，研究显示皮肤细胞的受体结合γδ T细胞上相应受体启动了伤口愈合。

“这是γδ T细胞的主要激活途径，可能成为改善糖尿病等疾病中伤口愈合难的关键，”文章资深作者Wendy L. Havran教授说。“恢复缓慢难以愈合的伤口是在糖尿病患者和老年人中越来越普遍的临床问题。”

T细胞变形并增殖

Havran的实验室专门对γδ T细胞进行研究，曾经在这一领域发表了多项成果，这其中就包括发现这种细胞在表皮伤口修复中的主要作用。表皮组织是机体与外界的屏障，例如皮肤以及肠道/肺部的内表面。

通常情况下γδ T细胞在这些组织中通过指状突起（树突）与周围的表皮细胞相连。在外伤或感染发生时，表皮细胞将其受损情况传达给γδ T细胞。作为应答，这种T细胞收缩其树突，变为圆形开始繁殖，并分泌生长因子刺激新表皮细胞产生，从而帮助修复伤口。

研究人员对该过程中表皮细胞与γδ T细胞的关系了解得很少，不过他们知道有2条途径是很关键的。其中一条是通过gd T细胞受体，另一条于2010年曾经发表在Science杂志上，该文章的第一作者是Havran实验室的Deborah A. Witherden。但这两种相互作用还不能完全解释伤口附近的γδ T细胞变形现象。“我们希望了解介导这种剧烈变化的分子” Havran说。

细胞变形的信号

为此，Witherden采用了能在细胞培养体系中阻断角化细胞keratinocyte激活γδ T细胞的抗体。她发现这种抗体与角化细胞表面受体plexin B2结合。她还发现当实验小鼠皮肤出现小伤口后不久，受损的角化细胞表达的plexin B2增多，说明plexin B2在皮肤细胞损伤的信号传导过程中具有重要作用。

下一步就是要寻找plexin B2在γδ T细胞上的搭档。“Plexin B2与其他Plexin B家族成员非常相似（包括Plexin B1），此前有研究显示Plexin B1能够与T细胞上的CD100受体结合，”Witherden说。“所以我们认为可能plexin B2与CD100也能相互作用。”

进一步研究显示，plexin B2 和CD100的确能够紧密结合，此外在缺少CD100的情况下γδ T细胞不能完全进入伤口修复模式。研究人员还发现，当小鼠缺乏这种受体时，皮肤伤口愈合的时间比对照组长1-2天。“这种情况与缺乏全部γδ T细胞的小鼠非常相似，”她说。

研究人员发现去除其他类型T细胞的CD100对于伤口愈合时间没有影响，说明只有γδ T细胞上该受体缺失才是伤口愈合缓慢的原因。

研究人员通过用plexin B2刺激CD100或者用相应抗体结合CD100，发现在附近表皮受损后CD100是γδ T树突缩回变圆的主要触发器。没有这一受体，T细胞无法进行这种变形。“这一变圆过程对于这些T细胞正常功能修复伤口非常重要，”Witherden说。

潜在的临床应用

在早期研究中，研究团队还发现，plexin B2-CD100相互作用也是激活小鼠肠道壁γδ T细胞和伤口愈合所必须的。这说明这一受体可能参与控制所有表皮组织的伤口愈合。

很明显，这一发现对于了解T细胞及其功能非常重要，此外这一发现也具有重要的医学意义。在美国有超过四百万人受到疾病影响伤口无法愈合，这也是截肢的首要原因。伤口无法愈合会对患者生活产生重大影响，并且造成巨大的医疗保健费用。“哪怕γδ T细胞激活通路的故障只是一部分原因，我们也能够研发增强这一通路的药物进行治疗，”Havran说。

研究人员还提出，γδ T细胞不仅涉及伤口愈合，还能帮助抵御其他表皮组织的危害。他们的下一步研究是在感染和癌症中分析这些分子在γδ T细胞激活通路中的作用。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

The CD100 Receptor Interacts with Its Plexin B2 Ligand to Regulate Epidermal γδ T Cell Function

γδT cells respond rapidly to keratinocyte damage, providing essential contributions to the skin wound healing process. The molecular interactions regulating their response are unknown. Here, we identify a role for interaction of plexin B2 with the CD100 receptor in epithelial repair. In vitro blocking of plexin B2 or CD100 inhibited  T cell activation. Furthermore, CD100 deficiency in vivo resulted in delayed repair of cutaneous wounds due to a disrupted  T cell response to keratinocyte damage. Ligation of CD100 in  T cells induced cellular rounding via signals through ERK kinase and cofilin. Defects in this rounding process were evident in the absence of CD100-mediated signals, thereby providing a mechanistic explanation for the defective wound healing in CD100-deficient animals. The discovery of immune functions for plexin B2 and CD100 provides insight into the complex cell-cell interactions between epithelial resident  T cells and the neighboring cells they support.