同济大学Cell Res解析干细胞分化必需元素

　　

生物通报道：来自同济大学转化医学高等研究院，清华大学的研究人员发现胚胎干细胞分化过程中需要一种在基因转录调控中扮演了重要角色的组蛋白修饰，这将有助于胚胎干细胞分化的进一步研究。相关内容以letter的形式投递给Cell Research杂志。

领导这一研究的是同济大学生命科学与技术学院院长孙方霖教授，他2006年回国并入选清华大学"****"，受聘于清华大学医学院担任教授、博导，之后入选****特聘教授，并担任科技部“973”项目首席科学家。

表观遗传调控，尤其是细胞核内染色体高级组织形式，是目前干细胞研究领域的前沿和热点问题。包括胚胎干细胞和诱导干细胞在内的多能干细胞能利用遗传学和表观遗传学的一种复杂网络，来维持自我更新和多向分化之间的精密平衡。

在表观遗传调控中，组蛋白修饰占据很大一部分，其修饰方式包括乙酰化，磷酸化，糖基化，还有泛素化，组蛋白H2B赖氨酸120的单泛素化（Histone H2B lysine 120 monoubiquitination，H2BK120ub）就在很多物种的基因转录调控，以及高级有序染色质组织中扮演了一个关键角色。

之前的研究证明H2BK120、H2BK123是泛素化的相对保守位点，与人类细胞高表达活性基因密切相关。但是在胚胎干细胞中所起的作用还并不清楚。在这篇文章中，研究人员利用ChIP等多种方法，发现组蛋白H2B赖氨酸120的单泛素化对于胚胎干细胞分化来说是至关重要的。

这不仅再次证明了表观遗传调控对于干细胞的影响作用，也进一步探索了表观遗传调节多能干细胞“干性（stemness）”的分子机制。

早在06年，Burnham医学研究所的研究人员就发现人类胚胎干细胞DNA的化学修饰具有一种特征化的、可预测的模式。这种模式将人类胚胎干细胞与正常的成体细胞和细胞系（包括癌细胞）区分开来。

胚胎干细胞由发生强烈的细胞活动的胚胎衍生而来，这些获得也包括DNA甲基化过程。基因组中特定DNA序列的甲基化和脱甲基化作用对细胞行为和分化产生深远影响。

之后英国剑桥大学等处的科学家又发现小鼠多能干细胞具有不均一的分化潜能，这一机制受表观遗传学机理控制。胚胎干细胞中的stella表达却各不相同，stella是多能细胞和生殖细胞的生物学标记。研究发现，stella阳性的胚胎干细胞发育成内胚层的细胞团，stella阴性的胚胎干细胞发育成外胚层细胞团。而这一情形情况（stella阳性或阴性）可以互换的，这也证实了胚胎干细胞的可塑性的确很强，这些胚胎干细胞都处于一个亚稳定状态，因此具有强可塑性。当饲养细胞释放出的信号发生改变的时候，已经建立稳定状态的干细胞也可发生改变，将导致外胚层细胞的生物标记发生改变。这一饲养细胞的改变来自古曲抑菌素A，它是一种histone deacetylase的抑制剂，可改变修复stella标记。

这些研究都逐步深入的验证了多能干细胞中表观遗传调控的重要性，而近期高通量基因组研究工具的发展，也极大的促进了多能干细胞表观遗传调控这一研究领域，不断有证据表明一些表观遗传途径，比如DNA，组蛋白和核小体的修饰，存在广泛的串扰。而且一些新型绘图工具（绘制染色体结构和染色体-核基质相互作用的图谱）也首次描绘出了基因组的三维结构，以及一种将已有表观调控基因组数据整合在一起的框架，从而能发现更多关于基因调控的新机制。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Histone H2B lysine 120 monoubiquitination is required for embryonic stem cell differentiation

Histone H2B lysine 120 monoubiquitination (H2BK120ub) is a key histone modification that plays critical roles in gene transcriptional regulation and higher order chromatin organization in many species1. H2BK120ub has been reported to be associated with highly expressed active genes in human cells2.

作者简介：

孙方霖，教授，博士生导师。现任同济大学生命科学与技术学院院长、转化医学高等研究院院长。1993-1997就读于英国剑桥大学并获博士学位；1997-2001在美国华盛顿大学(St. Louis)生物系从事博士后研究；2001年 受聘于瑞士FMI（Friedrich Miecher Institute）生物医学研究所担任研究组组长；2006年回国并入选清华大学"****"，受聘于清华大学医学院担任教授、博导；2006年获国家自然科学基金委的"国家杰出青年科学基金"资助；2007年获聘第八届教育部生命科学（表观遗传学）****特聘教授；2009年获聘“百千万人才工程”国家级人选；2010年获教育部推荐享受政府特殊津贴；2011年为科技部“973”项目首席科学家。