上海神经所王以政组973项目获调控新机制

　　

生物通报道：来自中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所的研究人员发表了题为“TRPC5 Channel Is the Mediator of Neurotrophin-3 in Regulating Dendritic Growth via CaMKIIα in Rat Hippocampal Neurons”的文章，发现了经典型瞬时电压受体通道5通过a亚型钙调蛋白激酶2，介导神经营养因子3，对大鼠海马神经元树突生长的调控作用，相关成果公布在Journal of Neuroscience上。

这项研究由由神经所的贺焯皓博士等人在王以政研究员的指导下完成的，王以政研究员早年毕业于中国医科大学，主要从事研究谷氨酰胺的信号传导通路与神经元存活和死亡的机制等，其主要研究成果发表在《Science》等国际著名学术杂志上。这项研究得到了中科院、科技部“973项目”以及国家自然科学基金的资助。

NT-3是一类富集于大脑中的神经营养因子，具有很多重要的生理功能，且这些功能中很多都和NT-3引起的神经元内钙信号增加有关。然而，NT-3是如何引起神经元内的钙信号增加却一直不清楚。另一方面，TRPC这样一类钙离子通透的非选择性阳离子通道被越来越多的证据提示为一类新的细胞内钙信号的来源。

相对于分布广泛的TRPC其他亚家族成员，TRPC5蛋白较为集中地表达于中枢神经系统，且存在于中枢神经系统中的TRPC5通道的生理性的激动剂是未知的。

在这篇文章中，研究人员通过免疫组化、基因干扰、实时活细胞钙信号成像、神经元形态分析以及生物化学等手段发现，神经营养因子3 （Neurotrophin-3, NT-3）通过开放经典型瞬时电压受体通道5（Transient receptor potential canonical 5, TRPC5）引起细胞外钙离子内流，进一步通过下游的钙离子相关蛋白a亚型钙调蛋白激酶2（Calmodulin-dependent kinase IIa, CaMKIIa）抑制海马神经元树突生长发育。

其中NT-3可以通过受体TrkC以及细胞膜内的g型磷脂酶C（Phospholipase Cg, PLCg）开放TRPC5并特异调控了神经元内钙调蛋白激酶CaMKIIa的活性，从而实现对海马神经元树突生长发育的抑制作用。

同时，他们发现了另外一种神经营养因子 （Neurotrophin-4, NT-4）对海马神经元树突生长发育起着促进的作用，且这样的调控作用可能是通过NT-4开放TRPC6后激活CaMKIV实现的。

这项工作阐述了NT-3引起的神经元内钙信号的机制，也提示了NT-3是TRPC5通道位于中枢神经系统内的一种的生理性的激动剂。同时，该工作也揭示了不同的神经营养因子通过不同的钙离子通道分别激活不同的下游钙离子效应分子，以此实现对神经元树突生长发育的阴阳调控的新机制。

（生物通：万纹）

原文摘要：

TRPC5 Channel Is the Mediator of Neurotrophin-3 in Regulating Dendritic Growth via CaMKIIα in Rat Hippocampal Neurons.

Neurotrophin-3 (NT-3) plays numerous important roles in the CNS and the elevation of intracellular Ca2+ ([Ca2+]i) is critical for these functions of NT-3. However, the mechanism by which NT-3 induces [Ca2+]i elevation remains largely unknown. Here, we found that transient receptor potential canonical (TRPC) 5 protein and TrkC, the NT-3 receptor, exhibited a similar temporal expression in rat hippocampus and cellular colocalization in hippocampal neurons. Stimulation of the neurons by NT-3 induced a nonselective cation conductance and PLCγ-dependent [Ca2+]i elevation, which were both blocked when TRPC5, but not TRPC6 channels, were inhibited. Moreover, the Ca2+ influx through TRPC5 induced by NT-3 inhibited the neuronal dendritic growth through activation of calmodulin-dependent kinase (CaMK) IIα. In contrast, the Ca2+ influx through TRPC6 induced by NT-4 promoted the dendritic growth. Thus, TRPC5 acts as a novel and specific mediator for NT-3 to regulate dendrite development through CaMKIIα.

作者简介：

王以政博士1982年毕业于中国医科大学，1985获中国军事医学科学院硕士学位，1991在加拿大 Laval 大学获生物化学和实验医学博士。1991年至1994年分别在美国 Case Western Reserve 大学和法国 Nice 大学从事博士后工作。1995年至2001年先后在加拿大National Research Council 和美国 Thomas Jefferson 大学担任助教授、副教授等职，主要研究谷氨酰胺的信号传导通路与神经元存活和死亡的机制等，其主要研究成果发表在《Science》等国际著名学术杂志上。2001年8月回国后，任中国科学院神经科学研究所神经信号转导研究组组长，研究员，博士生导师，所教育委员会委员、所科研计划委员会委员等职。

王以政博士是中国科学院“杰出人才基金”（2001-2003）、“国家杰出青年基金”（2003- 2006）获得者。“国家重点基础研究发展规划--脑发育和可塑性的基础研究（2002- 2005）”项目的子课题的负责人。