教授沈炳辉Cell子刊细胞周期调控新机制

　　

生物通报道  来自南京师范大学、美国希望城国家医学中心贝克曼研究所和浙江大学等处的研究人员发表了题为“Sequential Posttranslational Modifications Program FEN1 Degradation during Cell-Cycle Progression”的文章，证实在细胞周期进程中连续的翻译后修饰编程了重要核酸酶FEN1的降解。相关成果公布在7月2日的《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

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领导这一研究的是希望城国家医学中心贝克曼研究所，浙江大学生命科学学院沈炳辉教授，沈炳辉教授早年毕业于浙江大学(原杭州大学)生物系，2009年受聘为长江讲座教授，同年入选“国家海外高层次人才引进人才（****）”。 沈炳辉教授长期从事结构特异性内切酶、人类遗传病发病的分子机制和DNA修复多功能蛋白诱导因子等方面的研究工作。南京师范大学为这篇论文的第一研究单位。

FEN-1是一种结构特异性核酸酶， 它在DNA复制和修复过程中都起着重要的作用，这种酶识别特定的核酸分叉结构，并切除含有游离5’末端的单链核酸，这是对DNA 复制和修复都必需的双重功能。沈炳辉实验室之前在FEN-1基因研究方面也获得过不少成果，比如他们在人类癌症样品中识别出了一组FEN1编码基因突变，并发现这种突变会引起小鼠自身免疫，慢性炎症以及癌症发生，这有助于更好的了解个体多态性和体细胞突变机制，也为新的治疗方法提供了参考。

在这篇新文章中研究人员提出细胞周期依赖性同步FEN1核酸酶活性时细胞周期进程和基因组维持稳定的必要条件。在S期末DNA复制完成后，清除过量的FEN1是至关重要的。研究人员证实细胞通过连续级联翻译后修饰调控了程序性FEN1降解。他们发现FEN1的磷酸化作用刺激了它的SUMO化修饰，转而刺激了它的泛素化，最终通过蛋白酶体信号导致了其降解。在这一信号的任何步骤阻止修饰的突变或抑制剂均可抑制FEN1降解。至关重要的是，存在SUMO化修饰或泛素化缺陷，不可降解的FEN1突变蛋白会导致Cyclin B累积，阻滞在G1 和 G2/M 期，造成多倍体。

这些研究发现揭示了细胞确保精确细胞周期进程和防止转变的一条新的调控机制。

此外，不久前沈炳辉课题组还在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上发表了一篇重要的论文，发现了肿瘤多倍体细胞如何通过DNA修复过程，逃脱复制应激的“追捕”的，对于进一步了解肿瘤发生发展机制，以及复制应激提供了新观点。这一研究工作为针对癌症发育过程中，个体多态性和体细胞突变机制的研究提出了一个方法范例，而且也许可以作为通过抑制炎症反应的新的治疗方法的参考。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Sequential Posttranslational Modifications Program FEN1 Degradation during Cell-Cycle Progression

We propose that cell-cycle-dependent timing of FEN1 nuclease activity is essential for cell-cycle progression and the maintenance of genome stability. After DNA replication is complete at the exit point of the S phase, removal of excess FEN1 may be crucial. Here, we report a mechanism that controls the programmed degradation of FEN1 via a sequential cascade of posttranslational modifications. We found that FEN1 phosphorylation stimulated its SUMOylation, which in turn stimulated its ubiquitination and ultimately led to its degradation via the proteasome pathway. Mutations or inhibitors that blocked the modification at any step in this pathway suppressed FEN1 degradation. Critically, the presence of SUMOylation- or ubiquitination-defective, nondegradable FEN1 mutant protein caused accumulation of Cyclin B, delays in the G1 and G2/M phases, and polyploidy. These findings may represent a newly identified regulatory mechanism used by cells to ensure precise cell-cycle progression and to prevent transformation.

作者简介：

作者简介：

沈炳辉教授，1983年毕业于浙江大学(原杭州大学)生物系获学士学位，1983－1986年在浙江大学(原浙江农业大学)农学系任助教，1991年毕业于美国堪州大学生化系获博士学位，1991－1994年在美国加州大学Irvine分校分子生物学与生化系做博士后研究，1994－1996年在美国新墨西哥Las Alamos国家实验室生物科学部做博士后研究。2004年美国洛杉矶希望城国家医学中心贝克曼研究所细胞与肿瘤生物学系助理教授、副教授。2004-至今，美国洛杉矶希望城国家医学中心贝克曼研究所放射生物学系教授、系主任，为NCI Designated Comprehensive Cancer Research Center研究员。2009年7月受聘为长江讲座教授。2009年入选“国家海外高层次人才引进人才（****）”。 沈炳辉教授长期从事结构特异性内切酶、人类遗传病发病的分子机制和DNA修复多功能蛋白诱导因子等方面的研究工作。