同济大学973项目发表Stem Cells文章

　　

生物通报道：来自同济大学生命科学与技术学院，第二军医大学等处的研究人员发表了题为“miR-138 Promotes Induced Pluripotent Stem Cell Generation through the Regulation of the p53 Signaling”的文章，首次发现小鼠胚胎成纤维细胞内源性的一个小非编码RNA能够在诱导过程中特异性地作用于p53，在一定程度上降低P53的表达，从而提高诱导效率。相关成果公布在干细胞研究领域国际著名刊物Stem Cells杂志上。

文章通讯作者是同济大学生命科学与技术学院康九红教授，第一作者为叶丹，此项研究工作得到科技部973项目、科技部国际合作项目、自然科学基金委、教育部创新团队以及上海市科委项目的支持。

通过过表达四因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc重编程体细胞可获得iPS细胞。iPS在细胞倍增能力、分化能力等方面都与胚胎干细胞相似。这一技术给基于干细胞的再生医学和个性化治疗带来了光明的前景。目前干细胞研究人员正在致力于iPS细胞形成的分子调控机制的研究。

之前有研究显示抑制p53可以显著提高iPS细胞诱导效率，同时p53在体细胞重编程中还具有保证获得的iPS细胞基因组完整性的作用。那么，在iPS细胞形成过程中，细胞内精细调控p53，以维持其在重编程效率和细胞基因组稳定性维持二方面的功能平衡的机制是什么呢？

在这篇文章中，研究人员首次发现小鼠胚胎成纤维细胞内源性的一个小非编码RNA，miR-138能够在诱导过程中特异性地作用于p53，在一定程度上降低P53的表达，从而提高诱导效率。多能性分析检测表明利用miR-138和四因子诱导得到的iPS具有与胚胎干细胞类似的多能性，并且具有激活的Dlk1-Dio3区域。

这显示miR-138是体细胞重编程过程中p53的内源调节者，既可以显著提高iPS诱导效率，也没有牺牲iPS细胞的质量。这一研究成果增加了我们对iPS形成机制的了解，对重编程过程中如何保证获得的iPS细胞基因组稳定性等品质也具有一定的指导意义。

康九红教授研究组主要从事细胞外信号调节表观遗传、基因转录及细胞命运决定等的机制研究，其中一个研究方向为以胚胎干细胞（ES）和诱导多能干细胞（iPS）为对象，研究细胞信号和表观遗传调控在多能性获得、维持和细胞分化中的功能和机制。

这一研究组曾首次阐明胚胎干细胞/诱导多能干细胞干性维持必须的 八条基本信号通路，为进一步研究干细胞定向分化中的信号和表观遗传特异性机制、提高诱导多能干细胞的效率和品质、以及探寻干细胞定向分化的新方法和策略提 供了重要的理论依据。

（生物通：万纹）

原文摘要：

miR-138 Promotes Induced Pluripotent Stem Cell Generation through the Regulation of the p53 Signaling

Induced pluripotent stem (iPS) cells, especially those reprogrammed from patient somatic cells, have a great potential usage in regenerative medicine. The expression of p53 has been proven as a key barrier limiting iPS cell generation, but how p53 is regulated during cell reprogramming remains unclear. In the present study, we found that the ectopic expression of miR-138 significantly improved the efficiency of iPS cell generation via Oct4, Sox2 and Klf4, with or without c-Myc (named as OSKM or OSK, respectively), without sacrificing the pluripotent characteristics of the generated iPS cells. Exploration of the mechanism showed that miR-138 directly targeted the 3′ untranslated region of p53, significantly decreasing the expression of p53 and its down-stream genes. Furthermore, the ectopic expression of p53 having a mutant 3′UTR, which cannot be bound by miR-138, seriously impaired the effect of miR-138 on p53 signaling and OSKM-initiated somatic cell reprogramming. Combined with the fact that miR-138 is endogenously expressed in fibroblasts, iPS cells and embryonic stem cells, our study demonstrated that regulation of the p53 signaling pathway and promotion of iPS cell generation represent an unrevealed important function of miR-138.

作者简介：

康九红

1998年毕业于兰州大学生命科学学院，获博士学位。2000年-2002年，2003年-2005年分别在日本大阪大学医学院和中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所从事博士后研究。2006年2月作为裴钢院士的Co-PI被引进到中科院上海生科院生化与细胞所， 2006年获得国家杰出青年科学基金资助。

研究工作：
康九红主要从事细胞外信号调节表观遗传、基因转录及细胞命运决定等的机制研究。1998年以来，共主持和参加来自国家基金委、科技部、教育部和上海市等的10多个科研项目，包括国家杰出青年基金等。在Cell等国际性学术期刊发表SCI论文30余篇。