Science医学：个体化帕金森氏病治疗的新希望

来自美国的研究人员通过在患者来源的细胞中探究疾病征象和测试细胞如何对药物治疗做出反应，将个体化的帕金森氏病治疗又向前推进了一步。这些研究结果发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

　　

生物通报道  来自美国的研究人员通过在患者来源的细胞中探究疾病征象和测试细胞如何对药物治疗做出反应，将个体化的帕金森氏病治疗又向前推进了一步。这一研究获得了美国国家卫生研究院（NIH）的资助。

研究人员从患有遗传性形式帕金森氏病患者处采集皮肤细胞，将这些皮肤细胞重编程为神经元。他们发现来自不同类型帕金森氏病患者的神经元显示出共有的困厄和易损性迹象，尤其是细胞能量工厂线粒体异常。同时，细胞对于各种治疗的反应取决于每位患者罹患的帕金森氏病类型。

这些研究结果发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

“这些研究结果表明了帕金森氏病临床试验的新机会，在试验中细胞重编程技术可用于确定最有可能对特异干预产生反应的患者，”NIH国立神经障碍与中风研究所（NINDS）项目主任Margaret Sutherland博士说。

在NINDS资金资助下，一个研究人员团体开展了该研究。领导这一团体的是麦克林医院和哈佛医学院的神经病学教授Ole Isacson博士。

这一NINDS团体的首个目标就是要将患者的皮肤细胞转化为诱导多能干（iPS）细胞，iPS细胞是一种经重编程行为上与胚胎干细胞相似的成体细胞。该团体研究人员随后利用生长条件结合生长刺激分子诱导这些iPS细胞成为了神经元，其中包括在帕金森氏病中死亡的类型。

帕金森氏病可累及许多脑区域，包括称为黑质的脑运动控制区域。在那里，它破坏生成化学多巴胺的神经元。这些神经元丧失会导致不自主震颤、动作减慢、肌肉僵硬和其他症状。药物可帮助控制这些症状，但当前却没有治疗能延缓或终止这一疾病。

大多数情况下，帕金森病为原因不明的散在发病。然而，遗传学在其中发挥了强有力的作用。基因组有17个区域具有可影响帕金森氏病发病风险的常见变异。研究人员还确定了9个突变可导致该疾病的基因。

Isacson博士和他的合作者们生成了来自5名遗传形式帕金森氏病患者的iPS细胞。通过集中研究其遗传病例，而非散发病例，他们希望他们会有更好的机会看到疾病进程中和治疗反应中的模式。其中3名患者具有LRRK2基因突变，另2名是同胞具有PINK1基因突变。研究人员还生成了来自这两名同胞家庭的未罹患帕金森氏病或具有与其相关已知突变的成员的iPS细胞。

由于此前的研究表明帕金森氏病与线粒体功能破坏有关，研究人员寻找了患者来源神经元中受损线粒体的迹象。线粒体可将氧和葡萄糖转变为细胞能源。研究人员发现具有LRRK2突变的患者细胞中耗氧率较低，具有PINK1突变的细胞中耗氧率则较高。在PINK1突变细胞中，研究人员还发现对于氧化性应激的易损性增高，理论上这一损害过程可用抗氧化剂抵消。

接下来，研究人员测试了来自患者和健康志愿者的神经元是否易受多种毒素的影响，其中包括一些靶向线粒体的毒素。相比于来自健康个体的神经元，患者来源的神经元更有可能在接触线粒体毒素后受损或死亡。患者来源的神经元还经受了更多来自毒素的损害。

接下来，研究人员试图用在帕金森氏病动物模型中显示前景的各种药物治疗来挽救接暴露在毒物下的细胞，包括抗氧化剂辅酶Q10和免疫抑制剂雷帕霉素（rapamycin）。所有患者来源的神经元，无论是携带LRRK2或 PINK1突变的均对辅酶Q10产生了有益的反应。然而这些患者来源的神经元对于雷帕霉素的反应却各不相同；药物帮助组织了对LRRK2突变神经元的损害，但却不能保护具有PINK1突变的神经元。

这些研究结果表明iPS细胞计数可用于帮助确定临床试验患者的分组。迄今为止，帕金森氏病的干预试验还没有集中于特异的患者群或疾病形式，因为少有线索指引研究者走向个体化医疗。尽管当前的研究侧重的是遗传形式的帕金森氏病，iPS细胞计数也可用于确定疾病机制以及散发性帕金森氏病最有希望的治疗。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Pharmacological Rescue of Mitochondrial Deficits in iPSC-Derived Neural Cells from Patients with Familial Parkinson’s Disease

inson’s disease (PD) is a common neurodegenerative disorder caused by genetic and environmental factors that results in degeneration of the nigrostriatal dopaminergic pathway in the brain. We analyzed neural cells generated from induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from PD patients and presymptomatic individuals carrying mutations in the PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1) and LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2) genes, and compared them to those of healthy control subjects. We measured several aspects of mitochondrial responses in the iPSC-derived neural cells including production of reactive oxygen species, mitochondrial respiration, proton leakage, and intraneuronal movement of mitochondria. Cellular vulnerability associated with mitochondrial dysfunction in iPSC-derived neural cells from familial PD patients and at-risk individuals could be rescued with coenzyme Q10, rapamycin, or the LRRK2 kinase inhibitor GW5074. Analysis of mitochondrial responses in iPSC-derived neural cells from PD patients carrying different mutations provides insight into convergence of cellular disease mechanisms between different familial forms of PD and highlights the importance of oxidative stress and mitochondrial dysfunction in this neurodegenerative disease.