南开大学PNAS文章解析关键蛋白

　　

生物通报道：来自南开大学医学院，以及生命科学学院的研究人员发表了题为“Structural and mechanistic insights into the activation of Stromal interaction molecule 1 (STIM1)”的文章，首次测定了STIM1蛋白的精确三维模型，并以此为基础，配合细胞生物学和生理学的实验手段，揭示了STIM1蛋白激活的分子机理，相关成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

文章的通讯作者是南开大学药物化学生物学国家重点实验室沈月全教授，第一作者为博士研究生杨雪、金昊和蔡翔宇。沈月全教授现任南开大学药物化学生物学国家重点实验室副主任和生命科学学院的特聘教授，曾担任科技部的973首席科学家。现在主要研究与人类重大疾病相关的关键蛋白的结构与功能研究。

细胞内钙离子浓度的快速变化是一种最为常见的细胞信号传递方式，与细胞分泌、基因表达、机体免疫等多种生命活动密切相关。STIM蛋白直接控制细胞外钙离子流入细胞内，从而激活机体免疫体系中的两种最主要细胞，T细胞和B细胞。STIM蛋白的功能缺陷直接和人体的自身免疫缺陷疾病和II型糖尿病紧密相关。

自2005年STIM1蛋白质的重要生物学功能开始被发现以来，世界上许多研究组对于STIM1蛋白的调控机制及其药物设计进行了探索。虽然通过各种细胞生物学和细胞电生理学等功能实验，调控机制的研究取得了诸多进展，但由于缺少三维的结构模型，极大地阻碍了详细的分子机制研究以及后续的药物设计工作。

X射线蛋白质晶体学方法是利用高能的X-射线对蛋白质晶体进行衍射，从而获得蛋白质的每个原子的精确三维坐标的研究方法。在这项研究中，研究人员就是利用这种X射线蛋白质晶体学方法在世界上首次测定了STIM1蛋白的精确三维模型，并以此为基础，配合细胞生物学和生理学的实验手段，完整揭示了STIM1蛋白激活的分子机理，对于药物设计工作和疾病的防治具有重大意义。

关于STIM1蛋白，近期还有来自西北大学范伯格医学院的研究人员发现STIM1蛋白不仅具有开启CRAC通道孔的功能，且对该通道的离子选择性起决定作用。

他们构建了一个突变的CRAC通道从而使孔道在无STIM1协助的情况下也能得以开放。然而研究人员发现在缺乏STIM1的情况下，多种离子包括钠离子和钾离子均通过了开放的CRAC通道孔。而在恢复STIM1的功能后，CRAC通道重新恢复了对钙离子的选择性。研究人员还证实甚至在STIM1低水平的情况下，未突变的通道也会丧失正常的高度钙离子选择性，使得多种离子得以进入细胞。这些结果表明STIM1事实上起着调控CRAC通道开放和选择性的双重功能。
（生物通：万纹）

原文摘要：
Structural and mechanistic insights into the activation of Stromal interaction molecule 1 (STIM1)

Calcium influx through the Ca2+ release-activated Ca2+ (CRAC) channel is an essential process in many types of cells. Upon store depletion, the calcium sensor in the endoplasmic reticulum, STIM1, activates Orai1, a CRAC channel in the plasma membrane. We have determined the structures of SOAR from Homo sapiens (hSOAR), which is part of STIM1 and is capable of constitutively activating Orai1, and the entire coiled coil region of STIM1 from Caenorhabditis elegans (ceSTIM1-CCR) in an inactive state. Our studies reveal that the formation of a SOAR dimer is necessary to activate the Orai1 channel. Mutations that disrupt SOAR dimerization or remove the cluster of positive residues abolish STIM1 activation of Orai1. We identified a possible inhibitory helix within the structure of ceSTIM1-CCR that tightly interacts with SOAR. Functional studies suggest that the inhibitory helix may keep the C-terminus of STIM1 in an inactive state. Our data allowed us to propose a model for STIM1 activation.

作者简介：
沈月全
职 称：教授
所属部门：生物化学和分子生物学系
招生专业：生物化学与分子生物学
研究方向：结构生物学

1995年毕业于北京科技大学应用化学系，获学士学位。2000年4月毕业于中科院生物物理所分子生物学专业，获博士学位。2000年5月至2001年4月，在美国Brandeis University留学进行博士后训练。2001年5月在University of Chicago担任研究助理，2006年6月任University of Chicago助理研究教授。2006年底任南开大学生命科学学院教授，博导。

2007年担任科技部973项目首席科学家。2007获教育部新世纪优秀人才。2008年荣获天津市“十大杰出青年”荣誉称号。2009年天津市“师德先进个人”荣誉称号。

主要研究方向为引起重大疾病的关键蛋白的结构和功能研究。作为第一作者或通讯作者在国际一流杂志Nature，EMBO J，PNAS，FASEB J，JBC，JMB等发表论文三十余篇。