重组人源抗体阻击狂犬病

　　

狂犬病，以100%的病死率令人谈之色变。如今，随着重组人源抗狂犬病毒抗体的研制成功，狂犬病的高发状况将得到有效缓解。

基因序列全部来源于人，依靠基因重组技术生产，抗体注入人体后有效降低排异反应，达到应急预防目的，弥补了被狗咬伤与注射狂犬疫苗后产生主动性抗体之间时段无抗体的空白。由华药抗体药物研制国家重点实验室主导，我国第一个拥有自主知识产权的重组人源抗狂犬病毒抗体，已经获得国家药监局临床批文并顺利进入临床研究阶段。

“基因重组人源抗体这一革命性的技术突破，将使成功防治病毒性和细菌性感染疾病成为可能。”华北制药集团新药研究开发有限责任公司董事长、总经理段宝玲对成立仅仅两年的华药抗体药物研制国家重点实验室颇感自豪：“他们正在以其自主研发的技术平台体系，为华药产业升级、迈向高端提供重要科技支撑和强有力推动。

从人血清到重组人源抗体

——— 消除人体免疫系统的排异反应，最大限度地提高药效，用药量仅为原来的千分之一

“重组人源抗体一直是我国抗体技术攻关的主要方向。”5月16日，华药抗体药物研制国家重点实验室主任高健，一边带领我们参观一边进行讲解。我们看到，在纯化实验室中，两名“全副武装”的科研人员，正在利用先进的自动层析系统对抗体药物样品进行分离纯化。“重组人源抗体的基因序列全部来源于人体，从而可以最大程度消除人体免疫系统对异源性蛋白的排异反应。”高健解释，就狂犬病而言，目前常用的抗狂犬病毒抗体是来源于人血的抗狂犬病毒血清，从人血浆中提取制备，不但存在异源蛋白的免疫反应，而且市场供应量受血浆来源限制，并具有潜在血源污染等问题，严重影响了狂犬病的防治需求。

根据狂犬病控制联盟和美国疾病控制与预防中心报告，全球每年因狂犬病死亡的人数高达5.5万人，即平均每10分钟有1人死于狂犬病。我国属于狂犬病的高发国家之一，近十年来每年病例数在2000-3000例，仅次于印度，居世界第二。

“按照标准的免疫程序(五针)注射狂犬疫苗后，80%的人群在14天左右才能产生足够量的抗体抵制狂犬病毒的侵袭，还有20%左右的人群即便打过疫苗也无法产生抗体。”高健说，在主动免疫抗体产生的空当，病毒会以每小时5毫米的速度向中枢神经转移，一旦进入脑部就会最终致人发病死亡，这对于头面部、颈部或手部多处被狗咬伤的严重病人及儿童更具有杀伤力。“因此，在人体没有建立起自身抗体防御系统之前，寻找到一种能马上起效且作用强大的被动性外源抗体，对于阻断狂犬病毒感染尤为重要。”

“但是，由于血源来源量的限制，目前市场上抗狂犬病毒免疫球蛋白药物不能大量生产，不足50万人份的市场供应量，远远不能满足每年800万人份的需求。”高健表示，使用这种抗体，以一个60公斤的成年人计算，一次注射至少要1500元，价格比较昂贵。“这些制约因素，使重组人源抗体的研发显得更为迫切。”

“2003年华药就进入了重组人源抗体研究领域。”段宝玲说，如今重组人源抗狂犬病毒抗体的成功研制，打破了少数国家的封锁和垄断，使我国在这一技术上达到国际领先水平。

“重组人源抗体基因序列全部来源于人，就像给抗体装上了一把万能钥匙，很容易获取人体的信任，与病毒主动结合，诱导我们的免疫系统把这些外来侵略者杀掉。”高健尽可能浅显地向笔者描述这项新技术：重组人源抗体的结构和人自身的抗体结构一模一样，从而能消除人体免疫系统的排异反应，最大限度地提高药效。“原来需要注射1g血源抗狂犬病免疫球蛋白，现在1mg重组人源抗狂犬病毒抗体就已足够，剂量是原来的千分之一。”

生产老百姓用得起的抗体

——— 售价可降低三分之二，带来上亿元效益

“‘生产中国老百姓都用得起的抗体’是我们实验室追求的目标。”高健表示，以狂犬抗体为例，利用重组方式生产的人源抗体将不再需要从人血中提取，从而解决了血源来源稀少的问题，价格也大幅度降低，使大批量生产成为可能。

“可别小看这小小一支药，投产后初期产量预计100万人份，每人份售价即使按血源免疫球蛋白制品售价三分之一计算，每年就将给华药带来上亿元实实在在的效益。”段宝玲说，我们希望通过重组人源抗狂犬病毒抗体的研制带动华药产业升级。

技术虽然得到突破，但生产工艺一直受制于人。“如今我们在新型生物反应器技术研发上已有很大进展，正在代替过去的细胞转瓶生产工艺。”高健解释，以前疫苗生产过程中需要集中许多小转瓶培养细胞，而现在，一个50升的反应器就可以替代上千个转瓶的工作量，不仅提高了产品质量的均一性，而且能大幅提高生产能力，降低综合成本。“该技术已在多个疫苗产品的生产中进行了应用试验，成熟后可以实现国产化替代，为新抗体的大批量生产提供保障。”

“重组人源抗狂犬病毒抗体的研发成功，将打开一个更广阔的产业空间，可以促进其他蛋白药物的研制及后续新抗体药物的研发。”高健透露，重组全人源抗体技术的突破将为病毒感染类疾病提供革命性的治疗手段。“这有利于引领国内生物制药的技术升级与改造，实现我国在抗体药物开发技术领域的跨越式发展，改变我国生物技术药物低水平重复的局面。”

创新没有终点。目前，在华药抗体药物研制国家重点实验室，识别病毒能力更强的狂犬病毒抗体第二代产品正在紧张地研发中。