重庆医科大学，莱顿大学Cell子刊解析干细胞

　　生物通报道：来自荷兰莱顿大学，重庆医科大学的研究人员发表了题为“RNF12 Controls Embryonic Stem Cell Fate and Morphogenesis in Zebrafish Embryos by Targeting Smad7 for Degradation”的文章，发现了一种通过连接酶RNF12，调控TNF-β信号通路，从而影响胚胎干细胞命运与形态发生的新机制，这将对于深入研究胚胎干细胞发生发展提供重要信息。相关成果公布在Molecular Cell杂志上。

文章的第一作者是重庆医科大学黄慧哲教授，以及莱顿大学的张龙（Long Zhang，音译），以及周芳芳（FangFang Zhou），其中黄慧哲教授早年毕业于清华大学，现任重庆医科大学发育生物学模式动物平台主任，这一平台运用生化、分子细胞生物学及遗传学等工具研究信号转导通路在脊椎动物发育中的作用。

肿瘤坏死因子（TNF）是一类具有多种生物效应的细胞因子，它通过和细胞膜上的特异性的受体结合，实现促进细胞生长，分化，调亡及诱发炎症等生物学效应。其中TNF-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-β。PMA刺激RPMI1788B淋巴母细胞可分泌高水平TNF-β。

之前的研究表明，TNF-β成员在胚胎发育与组织动态平衡过程中扮演了关键作用，而其中的Smad7蛋白则是TNF-β家族介导的生物应答过程中，一个潜在的拮抗因子，但是其中具体的Smad7蛋白活性调控作用还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现编码RING结构域的E3连接酶RNF12，能作为TNF-β信号通路中的决定性组成成分。当研究人员大量消耗RNF12的时候，就会发现TNF-β家族诱导效应降低。而另一方面，如果大量表达RNF12，就能强烈增强TNF-β家族/Smad7诱导的效应。

研究人员还发现RNF12特异性结合上Smad7，就会诱导其发生多泛素化降解，在RNF12缺陷的小鼠胚胎干细胞中，Smad7表达水平也会增高，这些研究结果表明，Smad7消耗或异常引起的原肠胚形成缺陷可以分别通过RNF12功能的获得或缺失而部分恢复，证明了RNF12在TNF-β家族信号通路中起到决定性作用，也指出了RNF12调控胚胎干细胞命运和形态发生的一种新机制。

（生物通：万纹）

原文摘要：

RNF12 Controls Embryonic Stem Cell Fate and Morphogenesis in Zebrafish Embryos by Targeting Smad7 for Degradation

TGF-β members are of key importance during embryogenesis and tissue homeostasis. Smad7 is a potent antagonist of TGF-β family/Smad-mediated responses, but the regulation of Smad7 activity is not well understood. We identified the RING domain-containing E3 ligase RNF12 as a critical component of TGF-β signaling. Depletion of RNF12 dramatically reduced TGF-β/Smad-induced effects in mammalian cells, whereas ectopic expression of RNF12 strongly enhanced these responses. RNF12 specifically binds to Smad7 and induces its polyubiquitination and degradation. Smad7 levels were increased in RNF12-deficient mouse embryonic stem cells, resulting in mitigation of both BMP-mediated repression of neural induction and activin-induced anterior mesoderm formation. RNF12 also antagonized Smad7 during Nodal-dependent and BMP-dependent signaling and morphogenic events in early zebrafish embryos. The gastrulation defects induced by ectopic and depleted Smad7 were rescued in part by RNF12 gain and loss of function, respectively. These findings demonstrate that RNF12 plays a critical role in TGF-β family signaling.

作者简介：

黄慧哲

重庆医科大学发育生物学模式动物平台主任， 中国细胞生物学会会员，中国生化学会会员。
2002年毕业于清华大学生物科学与技术系并获得理学学士学位，同年师从孟安明院士攻读博士学位，于2007年获得理学博士学位并被评为清华大学优秀毕业生。2007-2010年于厦门大学从事教学与科研工作。

该研究平台运用生化、分子细胞生物学及遗传学等工具研究信号转导通路在脊椎动物发育中的作用。目前我们正以斑马鱼、非洲爪蛙以及工程小鼠为模式动物来研究FGF以及Wnt等信号通路在胚胎发育过程中的作用，并利用生化及分子生物学技术来揭示这些信号通路在肾脏发育和肿瘤形成过程中的分子机理。

目前参与主持多项国家自然科学基金以及省市级自然科学基金，主要研究成果已经于Developmental Cell, Development以及Journal of Biological Chemistry等国际一流学术期刊上发表。