药物研发新突破，为分子配对

Texas大学的研究团队通过单颗粒低温电子显微技术，重建了蛋白质的高分辨率3D图像，能显示蛋白的二级结构（α螺旋和β折叠），该文章发表在Journal of Structural Biology杂志上。该研究大大改善了药物模型的分辨率和准确性，能提高药物研发的速度降低成本。

　　

生物通报道：千年来，人类开发新药总是充满着经验性猜测和侥幸。但随着先进计算机技术的发展，科学家已经能够通过模拟和建模寻找药物靶点。Texas大学的计算机科学教授Chandrajit Bajaj在这一领域进行了超过20年的研究。他对药物研发过程的每一个阶段进行了系统化的研究，希望改善计算机药物研发中的算法，提高药物研发的速度和准确性。

Texas大学Bajaj博士的研究团队通过单颗粒低温电子显微技术，重建了蛋白质的高分辨率3D图像，能显示蛋白的二级结构（α螺旋和β折叠），该文章发表在Journal of Structural Biology杂志上。在该文章中，研究人员应用专业的生物物理学算法和Texas高级计算中心（TACC）的高性能平行处理超级计算机，结合了建模、模拟、分析和可视化，大大提高了重构模型的分辨率和准确性。

近来有研究显示，随着每亿元研发经费被FDA批准的药物越来越少，节省研发经费和时间的需求在不断增长。这就增加了开发快速低成本药物研发方法的重要性。

研发新药一般始于对引发疾病的病毒、细菌或突变进行详细分析。通过X光照射样本，电子显微镜能得到相关分子接近自然条件的纳米级图像。这些显微镜得到的图片充满斑点而且混乱，必须先进过处理才能应用于建模。

结合100,000张处理过的图像，研究人员就能得到目标分子的3D结构模型。在药物研发中结构是很重要的特征，因为它代表了相关分子的形态和形态互补性，决定了两个分子相互契合的程度。分子的契合程度是一种药物是否能结合靶点的主要因素，也是完成其使命的第一步。正确的3D模型使研究人员能理解、识别和检测病毒上的潜在结合位点。

图像重构和建模算法的改进，使Bajaj及其同事得以识别分子的二级结构，如单独的侧链。侧链是分子中心向外延伸的松软但至关重要的臂。要准确的预测药物的结合能力，就必须得到该水平上的详细信息。

一旦得到了目标分子的结构，就需要检测潜在药物化合物是否能与靶位点结合。Bajaj的研究对象是HIV病毒，研究人员筛选的药物需要能结合到病毒表面特异位点，并且对病毒发出信号告诉它目的地已经达到。这种药物会诱使病毒将其内容物释放在细胞外基质中，而不是将病毒遗传物质注入宿主细胞，这样HIV病毒就不能对机体造成损害。

然而在众多的潜在化合物中，科学家怎样搜索能结合靶标区域的药物分子呢？近十年，计算机科学家找到了更快的搜索方式，称之为“Googlization”。 Bajaj将这种方法应用到了药物靶点筛选中。研究人员基于两个分子结合时的结合能量和生化动力学，列出了靶点的需求清单，对药物分子进行评价，从而寻找最合适的化合物。随后研究人员对评级最高的分子进行可视化建模和分析，以研究其方法的有效性并进行改进。

研究人员必须确信他们找到的化合物不会与其他重要生物分子结合，因为这样会造成严重的副作用。化合物可能的结合数据相当庞杂，但改进了计算机软件和算法后，这一问题就能引刃而解。为此Bajaj几乎使用了TACC的所有计算机系统。

计算机药物研发在学术界和产业界都是热点话题。Bajaj博士对复杂的传染性疾病药物设计、药物特性和药物转运进行了成功的计算机建模，大大改善了药物模型的分辨率和准确性，提高了药物研发的速度，降低了成本。Bajaj称过去需要数月的工作，现在只需要几天就可完成。有科学家称，该项研究有望改革药物研发工作程序。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Detection of secondary and supersecondary structures of proteins from cryo-electron microscopy

Recent advances in three-dimensional electron microscopy (3D EM) have enabled the quantitative visualization of the structural building blocks of proteins at improved resolutions. We provide algorithms to detect the secondary structures (α-helices and β-sheets) from proteins for which the volumetric maps are reconstructed at 6–10 Å resolution. Additionally, we show that when the resolution is coarser than 10 Å, some of the supersecondary structures can be detected from 3D EM maps. For both these algorithms, we employ tools from computational geometry and differential topology, specifically the computation of stable/unstable manifolds of certain critical points of the distance function induced by the molecular surface. Our results connect mathematically well-defined constructions with bio-chemically induced structures observed in proteins