中山大学，康奈尔大学Nature子刊文章

　　生物通报道：来自美国曼哈顿康奈尔大学医学院，中山大学附属第三医院内分泌代谢病学科的研究人员发表了题为“Notch–RBP-J signaling regulates the transcription factor IRF8 to promote inflammatory macrophage polarization”的文章，发现了Notch信号通路调控巨噬细胞极化新机制，这将有助于风湿性关节炎的治疗，相关成果公布在Nature Immunology杂志上。

文章的第一作者之一是中山大学附属第三医院内分泌代谢病学科许海霞医生，许海霞医生自2006年起开始观察巨噬细胞促炎细胞因子表达的调控机制，先后在中山大学附属第三医院古洁若教授、美国康奈尔大学Xiaojing Ma教授和Xiaoyu Hu教授等直接指导下分别进行了肿瘤坏死因子α的转录调控、Notch信号通路对炎症因子调控等研究。

巨噬细胞是天然免疫应答的重要细胞成份，主要有两种激活途径，经典激活的M1表型分泌促炎细胞因子，替代激活的M2表型分泌抗炎因子并与损伤修复有关。在以慢性炎症为特征的自身免疫性疾病及胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等病理过程中，均观察到巨噬细胞向M1型极化、循环中促炎细胞因子表达增加，然而迄今为止，其具体机制不明。

Notch基因主要调控细胞分化、增殖、发育等过程，在进化上高度保守，与肿瘤、神经退行性病变、遗传性疾病的发生发展关系密切。Notch信号通路在免疫系统中的研究主要集中在淋巴细胞发育、髓样细胞分化等方面，在巨噬细胞极化中的作用未见报道。

在这篇文章中，研究人员验证了是否Notch途径会对巨噬细胞产生影响，巨噬细胞是一种可以吞噬致病菌而且可以引起免疫炎症的白细胞，功能障碍的巨噬细胞具有普遍的促炎性和破坏能力，可以引起急慢性的风湿性关节炎，在RA病人中，炎性的巨噬细胞可以供给关节，而且这些巨噬细胞可以在关节处释放炎性介质。

结果研究人员发现在巨噬细胞中缺失Notch途径的小鼠不能够产生特定类型的巨噬细胞，因此表现出低的炎性表型。Notch对于炎性巨噬细胞的发育和功能必不可少，在小鼠中此途径的缺失会导致小鼠不能得到分化的炎性巨噬细胞。简而言之，就是说Notch对于炎性巨噬细胞的分化和功能很重要，这些炎性巨噬细胞对于人类的风湿性关节炎的发病机制也至关重要。

现阶段，市场上已有数个阻断Notch通路的药物进入临床试验阶段，用于治疗实体肿瘤或阿尔茨海默症（老年痴呆症），这项研究结果进一步扩宽了其应用前景，为干预以白介素12等促炎因子升高为特征的疾病中采用Notch阻断剂提供了一定的理论依据。

据介绍，中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科是教育部国家重点学科和卫生部国家临床重点专科，近年来一直探讨慢性炎症和糖尿病的关系，研究结果先后已发表于Acta Diabetologica, Acta Pharmacologica Sinica, Metabolism, and Endocrinology等学术期刊。目前许海霞医生正在此平台从事“糖尿病与肿瘤共患病分子机制”的研究（中山大学创新团队和教育部创新团队课题（PCSIRT 0947））。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Notch–RBP-J signaling regulates the transcription factor IRF8 to promote inflammatory macrophage polarization

Emerging concepts suggest that the functional phenotype of macrophages is regulated by transcription factors that define alternative activation states. We found that RBP-J, the main nuclear transducer of signaling via Notch receptors, augmented Toll-like receptor 4 (TLR4)-induced expression of key mediators of classically activated M1 macrophages and thus of innate immune responses to Listeria monocytogenes. Notch–RBP-J signaling controlled expression of the transcription factor IRF8 that induced downstream M1 macrophage–associated genes. RBP-J promoted the synthesis of IRF8 protein by selectively augmenting kinase IRAK2–dependent signaling via TLR4 to the kinase MNK1 and downstream translation-initiation control through eIF4E. Our results define a signaling network in which signaling via Notch–RBP-J and TLRs is integrated at the level of synthesis of IRF8 protein and identify a mechanism by which heterologous signaling pathways can regulate the TLR-induced inflammatory polarization of macrophages.

作者简介：

许海霞，主治医师，1991－1998年就读于西安医科大学七年制临床医学专业，获硕士学位：2型糖尿病及慢性并发症，2005年始为内科学博士研究生。临床基础知识扎实，对患者认真尽责，擅长糖尿病及甲状腺疾病的诊治。曾获中山医科大学先进工作者，中山大学第三附属医院优秀教师奖。