治疗“类风关”，发现新靶点 自身免疫性疾病研究首次找到小分子“障碍物”

　　

         （记者 徐瑞哲）在类风湿关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症等常见的自身免疫性疾病中，炎症反应 “行为过激”，不断攻击自身组织。如今，沪上科研人员在细胞内找到一种个子小、作用大的“障碍物”，可阻止炎症发生。北京时间今天凌晨，国际顶尖学术期刊《自然·医学》率先在线发表了相关研究成果，国际顶级综述学刊《自然·免疫学综述》将此作为研究亮点进行点评。论文评审专家认为，这一结果找到了治疗多种自身免疫病的新靶点，可能被开发为有效缓解甚至治愈病症的新药。

        因体内免疫防线“不分敌我”，“类风关”、红斑狼疮等疾病均表现出炎症性病理与组织器官损伤特征，致残率、致死率较高。近年来，我国乃至全球发病比率逐年攀升，国内“类风关”患病率为千分之三到四，系统性红斑狼疮为千分之一。目前，医疗界广泛采用激素类药物和细胞毒类药物，抑制免疫系统，但副作用大，易得并发症。此前研究发现，人体细胞外有一种信号因子“白介素—17”，对自身免疫病引发的器官损伤起着重要促进作用。“白介素—17”一旦调高，仿佛发出抵抗命令，炎症就会加剧。于是，国际上正针对性开发阻断药物，人为抑制 “白介素—17”。

        让周身存在的“白介素—17”变少并不容易，沪上科研与医疗单位另辟蹊径，通过增加“白介素—17”的“对手”，消解其作用。中科院上海生科院/上海交大医学院健康科学研究所钱友存研究组，与上海交大医学院附属仁济医院风湿病学研究所沈南教授合作，通过“从临床到实验室”的生物医学转化研究，在自身免疫病病人和自身免疫病小鼠模型的炎症病理组织中，都发现了一个与 “白介素—17”成反比的小分子——“小RNA—23b”。RNA与DNA一样，也是核糖核酸，而“小RNA”的分子量只有RNA百分之一左右。正是这个代号“23b”的小个子，始终与“白介素—17”唱反调——你一“高调”、我就“低调”。

        研究组表示，利用两者关系，在炎症病理中只要补充一定量的“小RNA—23b”，就相当于在“白介素—17”的调控通道上设置了障碍。由于“小RNA”的分子结构十分简单，可以通过人工合成方法制备，因此具有进一步开发为原创性新药的潜力，并已申请专利。《自然·医学》评审认为，这项研究首次阐明了非免疫细胞来源的 “小RNA”参与免疫性疾病的机制，“论文信息量非常大，对于炎症信号研究是一个显著进步”。

原文标题：

The microRNA miR-23b suppresses IL-17-associated autoimmune inflammation by targeting TAB2, TAB3 and IKK-α

健康所自身免疫性疾病研究取得新突破

文/马勤       

        中科院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所多年来致力于生物医学转化研究，组织生物学专家与临床医生联合攻关、协同创新，对影响人口健康的重大疾病进行深入研究。钱友存研究员领导的研究组和上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学硏究所所长沈南教授（兼健康所分子风湿病学研究组组长）领导的研究组利用仁济医院丰富的临床资源，以临床发现的核心问题为出发点，发挥各自在自身免疫性疾病研究方面已有的优势，又取得重大突破。6月3日，国际顶尖杂志《自然•医学》（if=25.43）在线发表了钱友存研究组和沈南研究组共同研究成果：miR-23b抑制IL-17相关的自身免疫疾病。

        类风湿关节炎、红斑狼疮、多发性硬化症等常见的风湿性性疾病，近年来在我国乃至全球的发病率逐年攀升。在我国类风湿关节炎患病率为3.6/1000;系统性红斑狼疮为1/1000左右。此类疾病不论是器官特异性的，还是系统性的，都表现出炎症性病理与组织器官损伤特征，目前缺乏非常有效且毒副作用小的特异性的干预治疗手段来早期阻断靶器官损伤进而改善病人的预后。

        炎症因子在自身免疫病的病理损伤过程中起着关键作用，病理情况下受累鞄器官对其作用产生效应及相应的调控分子机制尚不清楚，是目前该领域硏究的核心问题。细胞因子白介素-17（IL-17）作为一种重要的炎症介质被认为在多种自身免疫病的组织损伤中发挥着重要作用。然而，IL-17发挥作用的调控机制还不清楚。健康所钱友存研究组近年来在阐明IL-17发挥功能的分子调控机制等研究中取得了显著成果。miRNA作为一种重要的基因表达调控分子，在人类疾病的发生发展中起着重要作用。沈南教授领导的研究组在过去几年中围绕miRNA在以红斑狼疮为代表自身免疫病的发病过程中的作用及其临床应用进行了深入系统的硏究，在囯际上率先阐明多个miRNA 在狼疮关键致病通路中重要调控作用及其与重要靶器官受累的关系。在此基础上，近期，两个课题组合作，博士生朱书和潘文通过分子、细胞生物学、小鼠疾病模型和临床样本分析等多种研究手段，通过高通量microRNA芯片筛选发现了miR-23b是自身免疫病病人（类风湿性关节炎、红斑狼疮）和自身免疫病小鼠模型（CIA、MRL/lpr、EAE）的炎症病理组织中共同下调的microRNA。并且发现IL-17可以通过下调miR-23b的表达来参与炎症性自身免疫病的病理。重要的是，miR-23b对于多种自身免疫疾病模型的发病起到很好的预防及干预作用，有很好的应用前景。机制上，miR-23b通过靶向炎症性细胞因子IL-17、TNFa、IL-1b的下游信号通路中的关键信号分子（TAB2、TAB3、IKKa）来抑制自身免疫病的病理。该项成果得到《自然医学》杂志评审专家的高度推荐，认为该工作首次阐述了非免疫细胞来源的miRNA参与免疫性疾病的机制，认为miR-23b可以成为治疗自身免疫病的一个新靶点，将有可能开发成为有效缓解甚至治愈病症的新药。国际顶级综述杂志《Nature Reviews of Immunology》正在撰文对该研究成果进行研究亮点点评。并且沈南硏究员已接受《Nature Reviews of Rheumatology 》及《Current Opinion of Rheumatology 》主编邀请撰写特邀综述介绍相关系列工作。

        这些研究课题获得国家自然科学基金委、国家科技部、中国科学院和上海市科委的经费支持。