王晓晨，刘迎芳细胞凋亡研究登国际刊物

　　生物通报道：来自北京生命科学研究所，中科院生物物理所的研究人员发表了题为“Structural Study of TTR-52 Reveals the Functional Mechanisms of a Bridging Molecule in Apoptotic Cell Engulfment”的文章，揭示了了桥联分子介导凋亡细胞吞噬的作用机制。相关成果公布在Gene & Development杂志上。

文章的通讯作者分别是北京生命科学研究所王晓晨研究员（NIBS王晓晨专访：添补空白的细胞凋亡研究），以及生物物理所刘迎芳研究员，第一作者分别为生物物理所康彦勇，梁欢欢博士，以及NIBS赵东风博士。其他作者包括刘斌博士(NIBS)，张燕博士(NIBS)和刘勤文(NIBS)。在北京生命科学研究所的工作得到科技部和北京市政府的资助。

细胞凋亡时会暴露出凋亡信号，从而诱使吞噬细胞直接或者间接的识别凋亡细胞。在线虫中，TTR-52是一个由吞噬细胞分泌的桥联分子（bridging molecule），负责识别凋亡细胞上外翻的磷脂酰丝氨酸( PS )，同时TTR-52也可以结合吞噬细胞上的受体CED-1，进而介导凋亡细胞的吞噬。然而，桥联分子在结构和分子水平上如何识别凋亡细胞的信号，如何结合吞噬细胞上的受体以传导信号仍然未知。

在这篇文章中，研究人员通过晶体衍射，发现TTR-52分子形成由7个β折叠组成的一个开放的β桶结构，并且形成一个背靠背的二聚体。体内和体外的实验证明TTR-52的第二，第三个环状区域像触手一样结合PS；另一方面，TTR-52利用C 端结构域与吞噬受体CED-1结合从而介导吞噬。TTR-52的结构及功能研究揭示了桥联分子介导凋亡细胞吞噬的作用机制。

在2010年，王晓晨研究组与国外研究人员合作，首次报道了在秀丽线虫凋亡细胞的清除过程中，桥联分子的存在及其介导吞噬细胞识别凋亡细胞的作用机制。

这个桥联分子就是TTR-52，当时王晓晨研究员在接受生物通采访的时候曾表示，“凋亡细胞的清除对保证机体平衡有重要作用。这方面的缺陷会引起自身免疫病及持续性的炎症。对凋亡细胞清除机制的研究对这些相关疾病的诊断及治疗具有重要意义，也因此得到众多科学家的关注。

但由于这方面的研究涉及到凋亡细胞及吞噬细胞的调控，也使整个研究过程变得更加复杂。比如，凋亡细胞的信号可能有多种或对于同种信号存在多种识别机制，这些信号和识别机制是什么？不同信号或不同识别机制是怎样相互协同作用的？另外，凋亡细胞识别后是怎样被吞噬及降解的？今后的研究将围绕这些关键问题展开。而线虫作为研究细胞凋亡及凋亡细胞清除方面的优秀模式生物，由于它的相对简单性和高度保守性将在上述方面的研究中发挥更大的作用。”

最新这项研究正是在之前研究的基础上，更进一步的回答了上述的问题，这些研究机制的深入解析，将有助于我们对于相关疾病的理解。

（生物通：万纹）

原文检索：

Structural study of TTR-52 reveals the mechanism by which a bridging molecule mediates apoptotic cell engulfment

During apoptosis, apoptotic cells are removed by professional phagocytes or neighboring engulfing cells either directly through phagocytic receptors or indirectly through bridging molecules that cross-link dying cells to phagocytes. However, how bridging molecules recognize “eat me” signals and phagocytic receptors to mediate engulfment remains unclear. Here, we report the structural and functional studies of Caenorhabditis elegans TTR-52, a recently identified bridging molecule that cross-links surface-exposed phosphatidylserine (PtdSer) on apoptotic cells to the CED-1 receptor on phagocytes. Crystal structure studies show that TTR-52 has an open β-barrel-like structure with some similarities to the PKCα-C2 domain. TTR-52 is proposed to bind PtdSer via an “ion-mediating” PtdSer-binding mode. Intensive functional studies show that CED-1 binds TTR-52 through its N-terminal EMI domain and that the hydrophobic region of the TTR-52 C terminus is involved in this interaction. In addition, unlike other PtdSer-binding domains, TTR-52 forms dimers, and its dimerization is important for its function in vivo. Our results reveal the first full-length structure of a bridging molecule and the mechanism underlying bridging molecule-mediated apoptotic cell recognition.

作者简介：

王晓晨 博士
北京生命科学研究所研究员

教育经历：
1999-2005
美国科罗拉多大学分子与细胞发育生物学系博士后

1998-1999
比利时根特大学/佛兰德斯生物科技研究所访问学生

1994-1999
北京大学生命科学学院植物基因工程和蛋白质工程国家重点实验室博士

1988-1992
山东大学微生物学系微生物学士

研究概述
细胞程序化死亡是一种通过激发内在自杀程序的细胞自我毁灭的细胞进程。和细胞增殖一样，细胞死亡也是动物发育和自我平衡很重要的一方面。这两种进程都被牢牢的控制着使得在不同的组织和器官中细胞数目控制在一个合适的程度。细胞程序化死亡的失调将导致很多的人类疾病，包括癌症，自身免疫失调，神经退化失调（阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿症）和获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）等等。

秀丽线虫提供了一个独一无二的系统来研究细胞程序化死亡是怎样被调控和执行的。在线虫中通过遗传学的研究已经鉴定出了一条控制激活和执行细胞程序化死亡的遗传途径，包括细胞死亡的特异性，激活，执行，细胞尸体的吞噬和DNA的降解。重要的是，所有这些对于线虫中细胞程序化死亡过程有功能的基因都能在哺乳动物中找到相对应的同源基因，并以相类似的方式调节凋亡。这一些都暗示着调控细胞死亡的机制从线虫到人类都是保守的。

凋亡细胞的吞噬及降解过程是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环，它在组织重塑，炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中，虽然对凋亡细胞的吞噬已经有了大量的研究，但其分子机制依然很不清楚，问题就在于吞噬过程本身的复杂性和参与因子的冗余性，而且又缺乏真正的高等动物体内模型。利用秀丽小杆线虫作为模式动物，我们实验室将运用遗传学，细胞生物学和生化的方法来研究调控凋亡细胞清除的分子机制。我们在线虫中的研究，有助于揭示凋亡细胞清除在高等生物内的调控机制，为相关疾病的诊断及治疗提供理论依据。

我们将运用特异的正向遗传学及反向遗传学筛选手段寻找参与凋亡细胞清除过程的新基因， 并对所鉴定的相关基因展开凋亡细胞吞噬，降解过程调节机制的研究，包括凋亡细胞信号的展示，识别，凋亡细胞的吞噬和降解。

该实验室的研究课题为：
1.在线虫中鉴定人的AIF同源物
2.WAH-1 作用于SCRM-1来介导磷脂酰丝氨酸位点的暴露，从而调节机体识别并吞噬死亡的细胞
3.磷酯酰丝氨酸受体转换凋亡细胞信号，促进通过CED-2,5,10,12途径的凋亡细胞残体的吞噬
凋亡细胞的吞噬过程是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环，它在组织重塑，炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中，虽然对凋亡细胞的吞噬已经有了大量的研究，但其分子机制依然很不清楚，问题就在于吞噬过程本身的复杂性和参与因子的冗余性，而且又缺乏真正的高等动物体内模型。利用秀丽小杆线虫作为模式动物，该实验室就能够同时运用整体遗传和生化的方法再结合功能分析来研究调控凋亡细胞清除的分子机制。该实验室在线虫中的研究，有助于揭示吞噬作用在人体内的调控机制；并能提高对于凋亡过程中凋亡细胞清除的了解。