上海交大Nature子刊文章聚焦重要抑癌基因

　　

生物通报道  来自上海交通大学医学院、美国桑福德-伯纳姆医学研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员在新研究中首次证实重要肿瘤抑制蛋白PTEN通过SUMO1修饰介导其膜结合调控了肿瘤的形成，并据此阐明了经典PTEN-PI3K-AKT信号通路的最新分子机制。相关论文发布在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

文章的通讯作者是上海交通大学医学院生物化学与分子细胞生物学系课题组组长余健秀教授。黄建副教授及助理实验师闫洁为共同第一作者。参与课题研究的还包括上海交通大学医学院陈国强、程金科以及美国UCSD冯根生教授等。该研究项目获国家科技部、国家自然科学基金委和上海市科委经费支持。

PTEN基因（磷酸酶基因）是继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。PTEN在细胞周期调控及细胞快速生长抑制中起着重要的作用。大量的研究发现在多种类型的癌症中存在PTEN基因突变或缺失。PTEN蛋白的异常表达与癌细胞的生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等过程密切相关。

过去的研究证实PTEN是拮抗PI3K-AKT信号的必要条件，PTEN通过将细胞膜上的PIP3去磷酸化生成PIP2，进而拮抗PI3K介导的细胞生长、代谢、增殖和存活信号。由于生理状况下，PTEN主要分布在细胞浆和细胞核内，只有某些细胞系在特定条件下可观察到PTEN蛋白能转运至细胞膜上。目前科学家们对于细胞溶质中PTEN如何与定位于质膜内侧的主要底物PIP3互作的机制仍不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员证实PETN在C2结构域的K266和K254两个位点上受到了共价修饰。在K266位点的SUMO1修饰定位于CBR3环，其在PTEN膜结合过程中起至关重要的作用，主要通过静电相互作用推动了PTEN协同结合（cooperative binding）到质膜上。从而导致了PI3K-AKT信号的下调，由此抑制了非贴壁依赖性细胞增殖和体内的肿瘤生长。

新研究数据表明了SUMO1修饰的分子机制调控了PTEN膜结合和PI3K-AKT信号，是PTEN发挥肿瘤抑制功能的必要条件。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

SUMO1 modification of PTEN regulates tumorigenesis by controlling its association with the plasma membrane

The membrane association of the tumour suppressor phosphatase and tensin homologue (PTEN) is required to oppose the phosphatidylinositol-3-kinase/AKT pathway by dephosphorylation of phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3). How cytosolic PTEN interacts with its main substrate, PIP3, localized at the inner face of plasma membrane remains unclear. Here we show that PTEN is covalently modified by SUMO1 at both K266 and K254 sites in the C2 domain of PTEN. SUMO1 modification at K266 located in the CBR3 loop, which has a central role in PTEN membrane association, mainly facilitates cooperative binding of PTEN to the plasma membrane by electrostatic interactions. This results in the downregulation of the phosphatidylinositol-3 kinase/AKT pathway and consequently, suppression of anchorage-independent cell proliferation and tumour growth in vivo. Our data demonstrate a molecular mechanism whereby SUMO1 modification is required for PTEN tumour suppressor function by controlling PTEN membrane association and regulation of the phosphatidylinositol-3 kinase/AKT pathway.

作者简介：

余健秀 (研究员 )
 
教育经历：
1993.9-1996.7 中山大学，分子微生物学专业，硕士
1997.9-2000.7 中山大学，动物学/分子微生物学专业，博士

工作简历：
1996.7-1998.6 中山大学生命科学学院，助教
1998.7-2000.5 中山大学生命科学学院，讲师
2000.5-2002.1 中山大学生命科学学院，副教授
2002.2-2007.6 Sanford-Burnham Medical Research Institute， 
博士后
2007.7-2008.10 Sanford-Burnham Medical Research Institute，Staff Scientist
2008.10-2009.8 New York University，研究助理教授
2009.9-------- 上海交通大学医学院 研究员/教授

研究方向：
1.肿瘤抑制蛋白修饰与信号传导
2.癌转移、EMT与miRNA的调控关系；
3.miRNA生物合成的关键蛋白质修饰；