曹雪涛院士JBC发表免疫学新成果

　　

生物通报道  来自浙江大学医学院、第二军医大学的研究人员证实E3泛素连接酶Nrdp1通过泛素化和激活转录因子C/EBPβ促进了M2型巨噬细胞极化，相关论文“The E3 ubiquitin ligase Nrdp1 promotes M2 macrophage polarization by ubiquitinating and activating transcription factor C/EBPβ”发布在《生物化学杂志》（JBC）上。

领导这一研究的是浙江大学医学院的曹雪涛院士，其05年当选中国工程院院士，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外知名杂志发表论文上百篇。

巨噬细胞是机体天然免疫系统的重要组成成分，其特有的功能是保护机体抵抗感染。由于巨噬细胞组织分布、分化程度以及外界激活因子等多样性，巨噬细胞具有复杂的异质性和功能的多样性。近年来，不同的巨噬细胞亚型已被证实，根据激活后巨噬细胞的功能大致将其分为两类：经典激活的巨噬细胞称为M1型以及替代激活的巨噬细胞称为M2型。一些研究表明泛素化参与了免疫细胞的分化以及免疫反应的调控，然而对于其在M1型和M2型巨噬细胞极化中的作用却还不是很清楚。

Nrdp1是曹雪涛院士实验室历经10年研究发现的一种新型泛素化酶。在过去的研究中该课题组证实Nrdp1可以通过选择性促进巨噬细胞和树突状细胞等产生I型干扰素，抑制炎症性细胞因子产生，帮助机体有效清除病毒感染并减弱炎症损害，这一研究发现发布在2009年的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

在这篇新文章中，研究人员证实在来自E3泛素连接酶Nrdp1转基因(Nrdp1-TG)小鼠的腹腔巨噬细胞中M2型巨噬细胞公认的一种标记物arginase 1 (Arg1)高度上调。此外，在IL-4刺激后在Nrdp1-TG巨噬细胞中其他的M2特征标记物例如MR、Ym-1 和Fizz1，以及Th2细胞因子IL-10也上调。抑制Nrdp1表达可以有效地抑制巨噬细胞中IL-4诱导的M2相关基因的表达。并且，Nrdp1抑制了脂多糖（LPS）诱导的诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和促炎性细胞因子TNF-α, IL-1β 和 IL-6的生成。免疫共沉淀分析显示Nrdp1与转录因子C/EBPβ发生了互作，并使其泛素化。在存在IL-4刺激的情况下，Nrdp1促进了C/EBPβ触发的Arg1报告基因的转录激活。

因此，新研究证实Nrdp11介导了C/EBPβ的泛素化和激活导致了泛素依赖性的非蛋白水解信号途径，上调了Arg1的表达并促进了M2型巨噬细胞的极化。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The E3 ubiquitin ligase Nrdp1 promotes M2 macrophage polarization by ubiquitinating and activating transcription factor C/EBPβ

Macrophage activation, including classical (M1) activation and alternative (M2) activation, plays important roles in host immune response and pathogenesis of diseases. Ubiquitination has been shown to be involved in the differentiation of immune cells and in the regulation of immune responses. However, the role of ubiquitination during M1 versus M2 polarization is poorly explored. Here, we showed that arginase 1 (Arg1), a well recognized marker of M2 macrophages, is highly up-regulated in peritoneal macrophages derived from E3 ubiquitin ligase Nrdp1 transgenic (Nrdp1-TG) mice. Furthermore, other M2 feature markers such as MR, Ym-1 and Fizz1, as well as Th2 cytokine IL-10, are also up-regulated in Nrdp1-TG macrophages after IL-4 stimulation. Knockdown of Nrdp1 expression effectively inhibits IL-4-induced expression of M2-related genes in macrophages. Moreover, Nrdp1 inhibits LPS-induced production of iNOS and pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β and IL-6 in macrophages. Co-Immunoprecipitation assays show that Nrdp1 interacts with and ubiquitinates transcriptional factor C/EBPβ via K63-linked ubiquitination. Nrdp1 enhances C/EBPβ-triggered transcriptional activation of Arg1 reporter gene in the presence of IL-4 stimulation. Thus, we demonstrate that Nrdp11-mediated ubiquitination and activation of C/EBPβ contributes to a ubiquitin-dependent nonproteolytic pathway that upregulates Arg1 expression and promotes M2 macrophage polarization.

作者简介：

曹雪涛

男，1964年出生，教授，博士生导师，05年当选中国工程院院士。现任浙江大学医学院免疫学研究所所长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任。目前是中国免疫学会理事长，“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划医药生物技术领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cell Mol Immunol杂志副主编、Cancer Immunol Immunother(IF4.3)、 Hematologia (IF5.0) 、Cancer Science (IF3.9)、Gene Therapy (IF4.8)、Eur J Immunol (IF4.8)、J Biol Chem （IF5.8）等杂志编委。

曹雪涛教授对树突状细胞（DC）的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗开展了比较系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。发现了一种具有重要免疫调控功能的新型DC亚群，且发现成熟DC在基质作用下能进一步增殖和分化，论文发表于Nature Immunology；提出了DC的免疫调控新机制并发现其具有两类新的功能；从人DC cDNA文库中自主发现多条全长新基因并研究了其中20余条的功能，发现的10余种新分子获得HUGO命名；提出了免疫与基因治疗肿瘤的新途径并开展了其应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文136篇（影响因子>5分41篇），此外，与国内外学者合作在Nature Medicine等发表SCI收录论文10篇，论文被SCI他引1300余次。编写和共同主编专著3部，参编10部。第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技一等奖1项(2006) 、上海市自然科学一等奖1项(2006) 、上海市科技进步一等奖1项（2001）、军队科技进步一等奖1项（1998）、国家II类新药证书2个、获得授权的国家发明专利10项。指导的6名博士生获得全国百篇优秀博士论文。

研究方向：1）肿瘤免疫治疗，2）分子免疫学