贺林院士组PLoS获癌症研究进展

　　

生物通报道：来自上海交通大学Bio-X研究院，中科院上海生科院营养科学研究所等处的研究人员发表了题为“Dynamic Network of Transcription and Pathway Crosstalk to Reveal Molecular Mechanism of MGd-Treated Human Lung Cancer Cells”的文章，介绍了一种抗癌药物在肺癌治疗过程中的调控网络和分子机制，并解析了参与这一调控网络的转录因子和信号通路之间的相互沟通方式。相关成果公布在PLoS ONE杂志上。

文章的通讯作者是上海交通大学贺林院士，以及刑清河（Qinghe Xing，音译），贺林院士研究组主要从事人类遗传学和各类组学等方面的研究。这项研究得到973项目，863项目，国家自然科学基金等处的支持。

肺癌是严重危害我国人民生命健康的重大疾病之一，揭示关键的分子标记对于肺癌发生发展，以及临床上的诊断治疗具有重要意义。近期的研究揭示了几种不同的肺癌分子标记，但是对于这些标记遗传调控网络相关组织规律，科学家们还并不十分清楚。

在这篇文章中，研究人员采用网络分量分析（Network Component Analysis，NCA），以及通路串扰分析（Pathway Crosstalk Analysis，PCA），构建了人体肺癌系在施用一种抗肿瘤药物：莫特沙芬钆50uM剂量后，产生的调控网络，从中找到了一系列关键的转录因子。

莫特沙芬钆是一类广谱含金属离子的抗癌药物，在临床上可以单独使用，也可与化疗和放疗联用，研究显示，这一药物能抑制多种对癌细胞生存很重要的酶类，目前已有基于此类药物的新一代抗癌药物作为癌症定位载体，用于运载已知或潜在的化疗药物。

研究人员利用这一抗癌药物，找到了一组关键的转录因子，以及这些转录因子的靶基因，还有这些调控网络中涉及的信号途径。研究人员发现一些转录因子之间，转录因子和靶基因之间，还有一些信号途径之间可能存在相互作用，这些关联包括ESR1/Sp1，E2F1/Sp1，c-MYC-ESR，Smad3/c-Myc，和NFKB1/RELA（转录因子之间），BMP41/Est1, TSC2/Myc, APE1/Sp1/p53, RARA/HOXA1，和SP1/USF2（转录因子和靶基因之间），PPAR激素受体信号通路，脂肪细胞因子信号通路（信号途径之间）。

这些研究结果为肺癌调控网络，以及莫特沙芬钆街道的人类肺癌细胞治疗调控机制，提出的新观点。

在肺癌遗传学研究方面，近期来自上海生科院生化与细胞所等处的研究人员，在非吸烟肺腺癌患者中寻找到一个新的致病基因融合CCDC6-RET。在在线发表的三篇Nat Med 文章 (2012, epub Feb 12) 和一篇Genome Res文章 (2012, epub Jan 23)也报道了类似的工作，指出RET融合基因是肺癌中新的关键致病基因。

目前临床上已经有能够有效抑制RET激酶活性的抑制剂，因此这些研究将对于那些具有RET基因融合的肺腺癌患者的“个体化”治疗具有直接的指导意义。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Dynamic Network of Transcription and Pathway Crosstalk to Reveal Molecular Mechanism of MGd-Treated Human Lung Cancer Cells

Recent research has revealed various molecular markers in lung cancer. However, the organizational principles underlying their genetic regulatory networks still await investigation. Here we performed Network Component Analysis (NCA) and Pathway Crosstalk Analysis (PCA) to construct a regulatory network in human lung cancer (A549) cells which were treated with 50 uM motexafin gadolinium (MGd), a metal cation-containing chemotherapeutic drug for 4, 12, and 24 hours. We identified a set of key TFs, known target genes for these TFs, and signaling pathways involved in regulatory networks. Our work showed that putative interactions between these TFs (such as ESR1/Sp1, E2F1/Sp1, c-MYC-ESR, Smad3/c-Myc, and NFKB1/RELA), between TFs and their target genes (such as BMP41/Est1, TSC2/Myc, APE1/Sp1/p53, RARA/HOXA1, and SP1/USF2), and between signaling pathways (such as PPAR signaling pathway and Adipocytokines signaling pathway). These results will provide insights into the regulatory mechanism of MGd-treated human lung cancer cells.

作者简介：

贺林
中国科学院院士，遗传生物学家。
1953年7月出生于北京。1991年获英国佩士来大学博士学位，1992年在英国爱丁堡大学完成博士后研究，1995年在英国MRC爱丁堡人类遗传学研究所完成高年资研究者工作，1996年起中国科学院研究员，先后担任上海生命科学中心（上海脑研究所）、上海生理研究所、上海生命科学研究院营养科学研究所室主任，2000年起上海交通大学教授，Bio-X中心主任，2007年起同时担任复旦大学生物医学研究院院长。2005年当选为中国科学院院士。2010年当选第三世界科学院院士。

目前被聘为Biological Experiment and Medicine副主编, Psychiatric Genetics， Human Genetics, Cell Research， Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry， Epigenetics， Acta Bioch Bioph Sin等国内外十多种科学杂志的编委。发表SCI论文两百余篇，出版学术专著13部（1部主编，12部参与）。国家973计划“中国人口出生缺陷的遗传与环境可控性研究”项目的首席科学家；“十五”、“十一五”863计划主题和领域专家组专家；国家自然科学基金委员会第7、8、9届学科评审组成员,国务院学位委员会成员，中华医学会医学遗传学分会第6届委员会主任委员，上海市医学会医学遗传学会第1届委员会主任委员等。

研究成果：
揭开了倍受世人关注的遗传界百年之迷——第一例孟德尔常染色体遗传病，率先完成了A-1型短指(趾)症致病基因精确定位、克隆与突变检测，发现了IHH基因的3个点突变是致病的直接原因，并与身高相关；发现了得到国际公认的世界上第一例以中国人姓氏“贺一赵缺陷症”命名的罕见的恒齿缺失的孟德尔常染色体显性遗传病并成功地定位了该致病基因， 贺林院士由此结束了中国作为遗传资源大国而又从来没有自己发现和命名遗传病的尴尬局面；建立了世界上最大的神经精神疾病样品库并利用这一样品库较系统地研究和分析了中国人群精神分裂症的易感基因；在精神疾病的营养基因组学和药物基因组学研究方面取得了重要进展，证实了出生前的营养缺乏会显著增加成年后精神分裂症的发病风险；在基因计算与技术方面取得了数项有显示度的工作；结合国情特点提出“百家姓”与药物开发相关性的新思路。