JBC：突破性发现开启DNA修复全新概念

　　

生物通报道  来自德州大学医学科加尔维斯顿分校的研究人员发现了一个关键DNA修复过程和一个与衰老、心脏病、癌症及其他慢性疾病相关的细胞信号网络之间的惊人联系。这一发现有望开辟一个重要的新研究领域，最终可能带来治疗多种疾病的新型疗法。这一研究论文发布在《生物化学杂志》（JBC）上。

文章的资深作者、德州大学医学科教授Istvan Boldogh 说：“这是一个全新的概念，它违背了当前关于DNA修复功能的教条。我们简直不敢相信，然而数据说服了我们。”

Boldogh和他的同事们在仔细研究DNA损伤和细胞死亡产生的意外结果之间的关系后提出了一个关于DNA修复与细胞信号之间连接的新概念。传统的DNA修复教条认为一个细胞的寿命是由它所遭受累积的DNA损伤的量所决定，即储存在碱基序列中的遗传信息整体破坏程度。Boldogh在研究中所采用的细胞缺乏一种修复DNA碱基鸟嘌呤的关键酶因此特别容易受到损伤影响。根据教条，这应该会导致细胞寿命缩短，而实际上细胞生存得却比预期更长。这使得Boldogh不仅疑惑是否有另一种因子参与到了减少正常细胞寿命过程中。

“我们提出了一种假说：DNA损伤鸟嘌呤的累积不会引起不良效应，重要的是一种DNA修复副产物的释放不知以何种途径激活了缩短细胞寿命的过程，”Boldogh说。

研究人员刚好知道了去哪里可以找到这一假定的修复产物。大部分的DNA损伤是由于普遍存在的活性氧所引起，活性氧是由呼吸作用生成的化学活性极大的分子副产物。当DNA遭遇活性氧时，其最常见的一种后果是将DNA碱基鸟嘌呤转变为一种称为8-羟基鸟嘌呤(8-oxoguanine)的分子，后者可以生成基因突变。

为了保护遗传密码的完整性，细胞利用了一种DNA修复酶OGG1将8-羟基鸟嘌呤从DNA上移除出去。OGG1通过附着在一个损伤碱基上，将其从DNA分子上切除然后释放来发挥功能。Boldogh和他的合作者们发现它们的关键副产物只在修复过程完成之后才被生成。分析试管、细胞培养物和小鼠实验数据，他们发现被OGG1释放后，8-羟基鸟嘌呤即刻与修复酶进行了再结合，附着在了一个不同于之前的键合点。他们发现生成的8-羟基鸟嘌呤-OGG1复合物能够激活强大的Ras信号通路，细胞中最重要的一些生物化学网络。

Boldogh 说：“Ras家族蛋白参与了几乎所有的细胞功能：新陈代谢、基因激活、生长信号、炎症信号及凋亡。由于它激活了Ras信号，DNA碱基修复中8-羟基鸟嘌呤的释放可能是许多非常基础过程的重要调控子。”

根据Boldogh所说，学习调控这一“重要的调控子”可能会对生物医学科学和人类健康造成深远的后果。他说：“能够调控8-羟基鸟嘌呤切除或可使我们获得制止炎症的能力。炎症是一些慢性疾病如关节炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏症和其他的关键。我们相信它甚至有可能使我们延长寿命，或至少是健康生命期，这将是一个很大的成就。像这样的可能性使得我们相信这一发现是非常重要的。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Activation of Ras Signaling Pathway by 8-Oxoguanine DNA Glycosylase Bound to Its Excision Product, 8-Oxoguanine*

8-Oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG), arguably the most abundant base lesion induced in mammalian genomes by reactive oxygen species, is repaired via the base excision repair pathway that is initiated with the excision of 8-oxoG by OGG1. Here we show that OGG1 binds the 8-oxoG base with high affinity and that the complex then interacts with canonical Ras family GTPases to catalyze replacement of GDP with GTP, thus serving as a guanine nuclear exchange factor. OGG1-mediated activation of Ras leads to phosphorylation of the mitogen-activated kinases MEK1,2/ERK1,2 and increasing downstream gene expression. These studies document for the first time that in addition to its role in repairing oxidized purines, OGG1 has an independent guanine nuclear exchange factor activity when bound to 8-oxoG.