Cell cycle：癌症生长与转移的动力

　　

生物通报道  长期以来人们都知道癌症是一种衰老疾病，但对于联系两者之间的分子却尚未阐明。

现在Kimmel癌症中心（KCC）的研究人员证实肿瘤周围正常细胞的衰老（老化细胞丧失分裂的能力）和自噬（自我残食）是同一硬币的两面，充当了推动癌细胞的生长和转移的“食物”。

Kimmel癌症中心成员、托马斯杰斐逊大学医学院干细胞生物学和再生医学系教授及主任Michael P. Lisanti博士的研究小组过去曾发现癌细胞诱导了肿瘤微环境中的邻近细胞发生一种氧化应激反应（自噬）以喂养自身及生长。

在这项研究中，衰老细胞似乎具有许多这样的自噬性癌症相关成纤维细胞的特点，是相同生理过程的组成部分。换句话说，邻近的衰老中的正常细胞正在直接生成食物“喂养”癌症。衰老的确是为癌细胞的生长提供了燃料。

由于衰老（senescence）被认为是反映了生物老化（biological aging），对于自噬诱导衰老的研究或可解释癌症发病率随着年龄显著呈指数增长的原因，它提供了“沃土”来支持“贫困”癌细胞的合成代谢生长。

这些研究结果报道在6月15日的《细胞周期》（Cell Cycle）杂志上。

Lisanti 博士说：“此研究将衰老和癌症两个范式合并到了一起，它还带来了细胞代谢。我们提供了遗传支持‘两区室肿瘤代谢’在驱动肿瘤生长和转移中起重要作用是通过一种非常简单的能量转换机制。衰老和自噬从代谢上支持了肿瘤的生长和转移。

简而言之，老化是驱动癌症生长的代谢发动机。

为了测试这一连接，研究人员开发出了一种可遗传追踪的模型系统直接研究自噬在肿瘤生长和转移中的区室特异性作用。首先，他们采用了具有端粒酶的永生化人类成纤维细胞，用自噬基因转染它们。

接下来，他们证实这些成纤维细胞显示了线粒体自噬（mitophagy）、线粒体功能障碍和向需氧糖酵解转变等特征，模拟了肿瘤相关成纤维细胞的行为。他们观察到当与人类乳腺癌细胞共同注入时，自噬-衰老成纤维细胞促进了10倍的转移。

因此，转移有可能最终是由肿瘤微环境中的老化或衰老细胞决定，而不是癌细胞本身。这一发现彻底改变了我们将癌症作为一种疾病看待的方式。

这一观察直接对长期以来认为的癌症是一种细胞自发性遗传疾病的观点提出了质疑。与之相反，似乎癌症实际上是一种宿主衰老疾病，衰老为肿瘤生长和转移提供燃料，因此决定了临床的结果。正常老化宿主细胞实际上是开启有效抗癌治疗的关键。

在这项研究中，自噬性成纤维细胞还显示了衰老的特征，更为重要的是，衰老细胞转向了有氧糖酵解，而主要局限于肿瘤基质区室中。

自噬的作用很明显也是区室特异的，因为研究人员证实人类乳腺癌细胞中的自噬诱导导致了肿瘤生长减小。因此，选择性诱导癌细胞的自残食是预防肿瘤生长和转移的一个新治疗靶点。在这一策略中，癌细胞实际上吃掉了自己，逆转了肿瘤生长和转移。

为了阻止肿瘤生长与转移，研究人员需要 “切断老化衰老细胞提供的燃料供应”，在它到达癌细胞前靶向肿瘤微环境中的自噬和衰老。

这些研究结果是一种概念转移，并将开辟出抗癌药物开发的崭新时代。针对“自噬-衰老过渡”的新策略对于防止肿瘤生长和转移，有效克服癌细胞的耐药性具有非常重要的意义

Lisanti 博士说：“迅速增殖的癌细胞从能量上依赖于老化的宿主肿瘤基质。像这样，清除或靶向老化的肿瘤基质将会阻止肿瘤生长与转移。因此，老化基质是癌症预防的一个新的有吸引力的代谢或治疗靶点。”

该研究的一个明确的副产物将是开发出有效对抗、终止或逆转老化的新抗癌药物，从而预防大量的人类疾病，尤其是癌症。

（生物通：何嫱）

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