发现阿尔茨海默症相关新蛋白

　　

波士顿大学医学院（BUSM）的研究人员发现一类在阿尔茨海默症患者大脑中累积的新蛋白。这一发现发表在Journal of Neuroscience杂志上。

阿尔茨海默症被认为是由β-amyloid淀粉样蛋白的累积引起的，这种蛋白累积诱导神经元蛋白tau聚集，继而发生神经退行性病变。目前阿尔茨海默症的诊断集中于β-amyloid和tau 蛋白，主要是通过结合β-amyloid的放射性标记（如化合物PiB）进行诊断。然而β-amyloid显像诊断还存在缺陷，因为许多认知正常的老年人脑中也含有大量的β-amyloid，这在显像检测中呈 “阳性”。

由于人们对于由tau蛋白组成的神经元纤维缠结的产生过程还所知甚少，目前阿尔茨海默症的治疗途径一般集中于β-amyloid。而针对tau蛋白的治疗方法则很少。这项研究对于了解神经元纤维缠结产生过程和开发新阿尔茨海默症治疗途径都具有重要意义。

BUSM的研究人员发现的新蛋白是一类RNA结合蛋白，这种蛋白在阿尔茨海默症患者大脑中显著累积，而在那些认知正常的个体中这种蛋白的水平要低得多。这类新发现的蛋白有两种。“TIA-1和TTP蛋白在神经元中累积并诱导tau蛋白聚集，它们能与tau蛋白结合共存于神经元纤维缠结中，很可能参与到疾病进程，”文章资深作者，BUSM 药理学与神经科学系教授Benjamin Wolozin博士说。“另一种RNA结合蛋白G3BP主要在神经元中累积，但并不引起病理学tau蛋白聚集。研究发现即使神经元细胞缺乏tau蛋白聚集（和神经元纤维缠结）也会受到疾病影响，这令人感到惊讶。”他补充道。

研究人员相信他们的工作能为诊断和判断阿尔茨海默症进程提供新途径，即将新发现的RNA结合蛋白作为生物学标志，通过量化它们在患者脑中的水平来诊断阿尔茨海默症。

研究团队对这类RNA结合蛋白结合tau蛋白的能力进行了观察，并对其中的TIA-1蛋白进行了跟踪研究。此前已有研究显示，做为应激反应的正常部分TIA-1会自发聚集。Wolozin推测由于TIA-1能结合tau蛋白，就可能在应激反应中刺激tau蛋白聚集。他们将TIA-1和tau蛋白转入神经元细胞，然后给这些细胞施以压力。研究结果与他们的设想一致，存在TIA-1时tau蛋白自发聚集，但不存在TIA-1时tau蛋白不聚集。研究团队可能由此发现了诱导tau蛋白聚集的一种全新机制。

研究团队希望通过这一发现进一步理解阿尔茨海默症中神经元纤维缠结的过程，并筛选可能抑制阿尔茨海默症的新药物。

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Contrasting Pathology of the Stress Granule Proteins TIA-1 and G3BP in Tauopathies

Stress induces aggregation of RNA-binding proteins to form inclusions, termed stress granules (SGs). Recent evidence suggests that SG proteins also colocalize with neuropathological structures, but whether this occurs in Alzheimer's disease is unknown. We examined the relationship between SG proteins and neuropathology in brain tissue from P301L Tau transgenic mice, as well as in cases of Alzheimer's disease and FTDP-17. The pattern of SG pathology differs dramatically based on the RNA-binding protein examined. SGs positive for T-cell intracellular antigen-1 (TIA-1) or tristetraprolin (TTP) initially do not colocalize with tau pathology, but then merge with tau inclusions as disease severity increases. In contrast, G3BP (ras GAP-binding protein) identifies a novel type of molecular pathology that shows increasing accumulation in neurons with increasing disease severity, but often is not associated with classic markers of tau pathology. TIA-1 and TTP both bind phospho-tau, and TIA-1 overexpression induces formation of inclusions containing phospho-tau. These data suggest that SG formation might stimulate tau pathophysiology. Thus, study of RNA-binding proteins and SG biology highlights novel pathways interacting with the pathophysiology of AD, providing potentially new avenues for identifying diseased neurons and potentially novel mechanisms regulating tau biology.