胡冰《Cell》头条文章解析癌症信号

　　

生物通报道：来自瑞士洛桑大学，美国麻省总医院等处的研究人员发表了题为“Multifocal Epithelial Tumors and Field Cancerization from Loss of Mesenchymal CSL Signaling”的文章，证明了太阳光的有害射线也许会诱发皮肤成纤维细胞中促肿瘤表观遗传学的修饰，这种间质信号的改变对于癌症的发生发展具有重要意义。相关成果公布在Cell杂志上，并被推荐在头条报道。

文章的第一作者是洛桑大学生化系胡冰博士，胡冰博士2004年在首都医科大学口腔医学院获得博士学位，2006年在法国斯特拉斯堡大学牙学院获得博士学位，目前在瑞士洛桑大学主要从事皮肤癌症发生相关机制的研究。

一直以来，科学家们都认为皮肤癌与太阳光有关，2010年一个研究小组在Nature杂志上公布了肺癌与皮肤癌的癌症基因组，指出患有其中皮肤癌的患者由于受到了光照的影响，因而基因组发生了癌变。但是其中光照扮演的角色，科学家们了解得并不全面。

在这篇文章中，研究人员证明了太阳光的有害射线也许会诱发皮肤成纤维细胞中促肿瘤表观遗传学的修饰，从而成为上皮肿瘤的成因之一。这项研究也指出了多灶性上皮性肿瘤周围的组织变化能诱发癌症。

研究人员发现缺失骨髓间充质Notch/CSL信号会导致组织改变，比如引发基质萎缩，和炎症反应，这些都是潜在的上皮肿瘤诱发因素。Notch信号通路是著名的调控细胞发育的信号途径，DNA结合蛋白CSL蛋白是Notch信号通路中关键的转录调节因子，这种因子能作为信号通路的初级效应分子，与NICD结合，激活靶基因的表达。

如果小鼠中Notch信号通路的一个关键效应因子：CSL/RBP-Jκ被特异性沉默，那么就会在皮肤萎缩和炎症反应后，自发发展出多灶性角化肿瘤。同时研究人员也发现CSL缺失的皮肤成纤维细胞，还会由于 c-Jun和 c-Fos 表达量增加，以及更多促扩散生长因子，炎症细胞因子，基质重构酶的增多，导致癌细胞的扩增。

通过进一步人类皮肤样品实验，研究人员发现与多灶性癌前光化性角化病灶相邻的基质区域，Notch/CSL信号和相关分子变化也会降低，而且更重要的是，这些基因表达水平的变化，也会由UVA诱导发生。

因此，研究人员指出，紫外线照射会刺激炎症的发生，并降低间质组织中的Notch信号，从而开启皮肤癌变。

来自霍德华休斯医学院的Joan Massagué教授在点评文章“Field Cancerization: Something New Under the Sun”中也表示，“光照过多会引发角质细胞和黑色素瘤前体细胞突变，这是目前公认的皮肤癌成因之一。这项研究证明了太阳光的有害射线还能诱发皮肤成纤维细胞中促肿瘤表观遗传学的修饰，这进一步强调了癌症肿瘤基质之间相互作用的重要性。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Multifocal Epithelial Tumors and Field Cancerization from Loss of Mesenchymal CSL Signaling

It is currently unclear whether tissue changes surrounding multifocal epithelial tumors are a cause or consequence of cancer. Here, we provide evidence that loss of mesenchymal Notch/CSL signaling causes tissue alterations, including stromal atrophy and inflammation, which precede and are potent triggers for epithelial tumors. Mice carrying a mesenchymal-specific deletion of CSL/RBP-J, a key Notch effector, exhibit spontaneous multifocal keratinocyte tumors that develop after dermal atrophy and inflammation. CSL-deficient dermal fibroblasts promote increased tumor cell proliferation through upregulation of c-Jun and c-Fos expression and consequently higher levels of diffusible growth factors, inflammatory cytokines, and matrix-remodeling enzymes. In human skin samples, stromal fields adjacent to multifocal premalignant actinic keratosis lesions exhibit decreased Notch/CSL signaling and associated molecular changes. Importantly, these changes in gene expression are also induced by UVA, a known environmental cause of cutaneous field cancerization and skin cancer.