Nature子刊：新技术加速DNA“重写”

　　

生物通报道  在过去的数十年里，我们“读取”DNA的能力取得了巨大的进展，然而理解和改变遗传密码即“重写”DNA编码指令的能力却远远滞后。近期来自魏茨曼研究所的新研究促进了我们对于遗传密码的理解：它提出了一种新的方法可有效地将大量精心策划的片段导入到活细胞基因组并检测这些改变的效应。这些研究成果报道在6月出版的《自然生物技术》（Nature Biotechnology）和《自然遗传》（Nature Genetics）杂志上。

直到现在，改变DNA序列一直是一个缓慢且劳动密集型的过程。每次需花费数周的时间仅能改变一个DNA区域；测试其中每种改变的效应则需要更长的时间。在新研究中魏茨曼研究所的科学家们开发出一种技术使研究人员以一种有计划的系统的方式同时介导成千上万的DNA区域进入成千上万的活细胞——每个DNA区域在一个单独的细胞中，以及在单次实验中以极高的精度测量每种改变的效应变为可能。

该研究的领导者、魏茨曼研究所计算科学、应用数学和分子细胞生物学系Eran Segal 教授说：“这种快速的方法将大大推进我们对于DNA‘语言’的理解。读出个体的完整基因组已成为了容易办到的任务，但是什么被准确地编写进了那样的基因组中？毕竟，一个基因组看起就像一长串的字母，它的含义大部分尚不清楚。只是破译DNA字母就像是试图通过听它的朗读来理解一门外国语言一样。我们的方法将帮助我们识别DNA‘单词’，并理解它们的含义。”

了解编写在DNA中的内容可能会帮助我们解译在人们间的基因型差异生成他们之间看得见的差别的机制，通过这种途径我们考量细胞发挥功能的途径。因此，例如，它有可能阐明哪种遗传差异对某些个体中各种疾病的形成负责任。魏茨曼研究所的技术还可以促成改良的基因治疗，将新的基因或改良的调控序列导入到细胞中修复遗传缺陷。

在本研究中，科学家们调查了DNA语言的一个重要方面：如何调控编码在DNA中的基因表达，这些指令决定了遗传密码中每个基因的活性水平。因为基因的活性水平对细胞功能起至关重要的影响，这一问题被视为是分子生物学的中心问题之一已经开展了数十年的研究。新技术使得科学家们能够分离和测试各种参数对于基因活性水平的影响：例如，一个基因的活性水平如何受到基因的调控序列距离的影响。研究人员成功地阐明了各种参数是如何定义这一调控“语言”的，并显示了遗传序列的蓄意改变是如何影响这些参数以一种可预测的方式改变基因的活性水平的。

新方法包含四个步骤以一种创新的方式与现有技术相结合。这些步骤包括：在DNA芯片上构建50000个不同的遗传序列；同时将这些序列大量插入到细胞中；利用分选仪辨别“报告”基因的表达水平进行细胞分选；以及高通量的平行DNA测序。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文检索：

Manipulating nucleosome disfavoring sequences allows fine-tune regulation of gene expression in yeast.Nature Genetics Year published: (2012) DOI: doi:10.1038/ng.2305

Inferring gene regulatory logic from high-throughput measurements of thousands of systematically designed promoters.Nature Biotechnology Year published: (2012) DOI: doi:10.1038/nbt.2205