南京大学PLos ONE揭示细胞命运机制

　　

生物通报道  近日来自南京大学的研究人员在《Plos ONE》杂志上上发表了一篇题为“A Two-Step Mechanism for Cell Fate Decision by Coordination of Nuclear and Mitochondrial p53 Activities”的研究论文，揭示了通过细胞核及线粒体p53协同活性决定细胞命运的两步机制。

南京大学固体微结构物理国家重点实验室的王炜教授及刘锋教授为这一文章的共同通讯作者。王炜教授于1999年受聘为长江计划特聘教授，现任南京大学生物物理所所长。曾荣获中国青年科技奖和香港求是基金会杰出青年研究奖，在国际重要学术杂志上发表学术论文150余篇。刘锋教授1998年12月于南京大学获得理学博士学位，1999年至今留任南京大学物理系工作，现为南京大学物理学教授、博士生导师。曾获教育部“新世纪优秀人才”称号。

p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，其编码蛋白能与DNA特异结合，活性受到磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常P53蛋白的生物功能好似“基因组卫士”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡。近十年来，科学家们针对P53的功能、调控机制及基因治疗开展了广泛而深入的研究。然而科学家们对于p53在DNA损伤反应中是诱导细胞周期阻滞/DNA修复或是诱导凋亡之间选择的分子机制仍不是十分清楚。

在这篇文章中，研究人员提出了一个p53网络的整合模型，探讨了在受到辐射后细胞核与线粒体p53信号协同作用决定辐射敏感组织细胞命运的机制。利用数值模拟，研究人员发现在辐射后细胞或是存活，或是经历细胞周期阻滞后凋亡，或是辐射后不久即发生凋亡取决于DNA的损伤程度。结果存在广泛的细胞间差异是由于DNA损伤的发生与修复的随机性和细胞的异质性所致。在细胞群水平上，有两次凋亡波发生：一次是在辐射后3小时内线粒体p53介导的快波，第二次是辐射8小时后细胞核p53介导的慢波。

因此，研究人员提出了决定细胞命运的两步机制学说。第一步决定了DNA损伤是否严重到通过线粒体p53信号直接触发细胞凋亡，而第二步则决定了在细胞周期阻滞后损伤是否得到修复。这样的机制或许代表了一种有效和可靠的控制模式，避免不必要的细胞死亡或是大大促进执行细胞凋亡。它还表明核p53可以通过转激活p21抑制线粒体p53的促凋亡活性，以及Mdm2可通过促进p53单泛素化而推动凋亡。

这些结果与实验观测和实验检测非常相符。新研究表明转录依赖及非依赖的p53活性均为可靠选择细胞命运的必不可少的条件，也为在癌症治疗中操控p53信号提供了重要的线索。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Two-Step Mechanism for Cell Fate Decision by Coordination of Nuclear and Mitochondrial p53 Activities

The tumor suppressor p53 has a crucial role in the DNA damage response. Here, we proposed an integrated model of the p53 network and explored how the nuclear and mitochondrial p53 pathways are coordinated to determine cell fates after -irradiation in radiosensitive tissues. Using numerical simulations, we found that depending on the extent of DNA damage, cells may survive, commit apoptosis after cell cycle arrest, or undergo apoptosis soon after irradiation. There exists a large cell-to-cell variability in outcome because of stochasticity in the generation and repair of DNA damage as well as cellular heterogeneity. At the cell population level, there occur two waves of apoptosis: a fast wave mediated by mitochondrial p53 within three hours postirradiation, and a slow wave mediated by nuclear p53 after eight hours postirradiation. Thus, we propose a two-step mechanism for cell fate decision. The first step is to decide whether DNA damage is severe enough to trigger apoptosis directly through the mitochondrial p53 pathway, while the second step is to determine whether the damage is fixed after cell cycle arrest. Such a mechanism may represent an efficient and reliable control mode, avoiding unnecessary death or greatly promoting the execution of apoptosis. It was also demonstrated that nuclear p53 can inhibit the pro-apoptotic activity of mitochondrial p53 by transactivating p21, and Mdm2 can facilitate apoptosis by promoting the mono-ubiquitination of p53. These results are either in good agreement with experimental observations or experimentally testable. Our work suggests that both the transcription-independent and -dependent p53 activities are indispensable for a reliable choice of cell fate and also provides clues to therapeutic manipulation of the p53 pathway in cancer treatment.

作者简介：
王　炜

个人简历：
1962年3月生，湖南长沙人
物理学教授，博士生导师，长江计划特聘教授（1999年度，理论物理）
1996年度获国家杰出青年基金 南京大学生物物理研究所所长

目前研究方向：
凝聚态理论物理、生物物理、软凝聚态物理：
1、蛋白质折叠动力学、蛋白质系统复杂性简化（理论与实验）；
2、生物神经系统信息处理的物理机制和动力学特性（理论）；
3、有关与凝聚态物理交叉的理论问题；

科研项目：
先后主持国家自然科学基金、教育部、科技部和江苏省科研项目10项，参加多项。
2007年承担科技部973项目“非线性科学核心问题及其重要应用”(首席科学家)。

获多项奖励，如：
1997年香港求是科技基金会“ 杰出青年学者奖”（物理学）
2000年第七届中国青年科技奖

在国际重要学术杂志上发表学术论文150余篇，主要工作发表在PRB、PRE、PRL和生物学杂志NSB、PNAS、JMB、Proteins和BJ等重要的学术杂志上。

刘锋

1971年生，1998年12月于南京大学获理学博士学位。1999年至今在南京大学物理系工作，现为物理学教授、 博士生导师。曾获教育部"新世纪优秀人才"称号。曾到英国的Sussex大学、美国的Brandeis大学等进行合作研究。研究方向为理论神经科学和系统生物学。