北大尚永丰院士最新JBC文章

　　

生物通报道：来自北京大学医学院的研究人员发表了题为“The RNA processing and modification protein, carbon catabolite repression 4, arrests the cell cycle through a p21-dependent and p53-independent pathway”的文章，阐述了一种新发现碳分解代谢物阻遏CCR4家族成员：Ccr4d的生物功能和作用机制，并指出了这种分子在癌变过程中的重要作用。相关成果公布在JBC杂志上。

领导这一研究的是北京大学医学院尚永丰教授，尚永丰教授主要研究方向是基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。曾在世界上首次建立哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术（ChIP），为研究DNA与蛋白质的相互作用做出了重要贡献。2009年当选中国科学院生命科学和医学学部院士。

碳分解代谢物阻遏(carbon catabolite repression, CCR)是指微生物在混合碳源发酵时优先利用速效碳源(通常为葡萄糖)，且该碳源的代谢产物会抑制其他非速效碳源代谢相关的基因表达和蛋白活性，从而影响非速效碳源利用的现象。其中CCR4家族在RNA加工与修饰过程中扮演了重要角色，调控mRNA稳定，以及mRNA脱腺苷化过程。

之前的研究发现了Ccr4家族中的一个新成员：Ccr4d，研究人员认为这一分子并没有参与mRNAmRNA脱腺苷化，那么其生物功能，及作用机制究竟是什么呢？

在这篇文章中，研究人员发现Ccr4d在细胞周期进程中扮演了重要的作用，能抑制细胞增殖，诱导细胞周期停滞在G1期。这种重要的负调控作用说明Ccr4d也许参与了癌变过程。

通过进一步实验，研究人员发现Ccr4d能调控非p53介导途径中p21的表达，p21基因是近年来发现的细胞周期蛋白依靠性激酶抑制剂家族中的重要成员。既与肿瘤抑制作用密切相关，又能通过抑制周期素依赖激酶复合物活性，协调细胞周期、DNA复制与修复之间的关系，从而将肿瘤抑制作用与细胞周期控制过程紧密相连。

研究表明Ccr4d蛋白能紧密结合在p21 mRNA的3’末端，稳定p21 mRNA。有趣的是研究人员还发现，Ccr4d在不同肿瘤组织中还具有负调控的作用。

这些数据表明，Ccr4d能在细胞周期调控中，作为一种抗增殖的蛋白，通过p21途径（非p53途径），将细胞阻止在G1期，因此可能在癌变过程中扮演了作用作用。

（生物通：张迪）

原文摘要：

The RNA processing and modification protein, carbon catabolite repression 4, arrests the cell cycle through a p21-dependent and p53-independent pathway.

Ccr4d is a new member of the Ccr4 (carbon catabolite repression 4) family of proteins that are implicated in the regulation of mRNA stability and translation through mRNA deadenylation. However, Ccr4d is not believed to be involved in mRNA deadenylation. Thus its biological function and mechanistic activity remain to be determined. Here, we report that Ccr4d is broadly expressed in various normal tissues and the expression of Ccr4d is markedly down-regulated during cell cycle progression. We showed that Ccr4d inhibits cell proliferation and induces cell cycle arrest at G1 phase. Our experiments further revealed that Ccr4d regulates the expression of p21 in a p53-independent manner. Mechanistic studies indicated that Ccr4d strongly bound to the 3′UTR of p21 mRNA, leading to the stabilization of p21 mRNA. Interestingly, we found that the expression of Ccr4d is down-regulated in various tumor tissues. Collectively, our data indicate that Ccr4d functions as an anti-proliferating protein through the induction of cell cycle arrest via a p21-dependent and p53-independent pathway and suggest that Ccr4d might have an important implication in carcinogenesis.


作者简介：

尚永丰
男，1964年6月生，汉族，甘肃省通渭县人。1986年毕业于甘肃农业大学兽医系；1989年毕业于中国兽药监察所，获硕士学位； 1999年毕业于美国宾夕法尼亚州立大学，获博士学位。1999年至2002年在美国哈佛大学进行博士后工作。2009年当选为中国科学院生命科学和医学学部院士。现为北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系教授(2002年)、系主任，****(2002年)。

主要从事基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。提出、验证并从分子机理上诠释了雌激素受体转录起始复合体在靶基因启动子上循环反复结合的假说以及雌激素受体所介导的基因转录具有“双相性”和“两维性”的特点，为基因转录调控的理论增添了新的内容；揭示了雌激素受体拮抗剂三苯氧胺诱发子宫内膜癌的分子机理，克隆了多个肿瘤相关基因，对肿瘤分子生物学的理论发展有重要意义；揭示了组蛋白去乙酰化和组蛋白去甲基化在染色质重塑中协调作用的机理，对认识表观遗传调控的分子机制具有创新性的理论意义；在世界上首次建立了哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术(ChIP)，对DNA与蛋白质相互作用的研究做出了贡献。多年来在《Cell》、《Nature》和《Science》等杂志上发表了一系列的研究论文。