Nature子刊：新方法解析癌症基因组

　　

生物通报道  近日来自美国哈佛-麻省理工博德研究所的研究人员开发出一种新的计算机方法ABSOLUTE可帮助克服这些复杂因素。ABSOLUTE是通过相对测量DNA量在绝对（每个细胞）基础上计算遗传改变推断每个样本的纯度和“倍数性”（每个癌细胞中基因组数目），从而为我们提供了癌症潜在遗传变异的更详实的图谱。这一研究发布在4月29日的《自然生物技术》（Nature Biotechnology.）杂志上。

上接：Nature子刊：癌症基因组的全新视图

ABSOLUTE还揭示出了一些不可能被克隆，或并非存在于每个肿瘤细胞中的变异。随着肿瘤的生长，癌细胞进一步突变，有时候生成带有独特遗传变异的“亚克隆”， 这些遗传变异用现在的方法通常很难辨别出。ABSOLUTE还能够揭示包含独特突变的细胞亚克隆群体。这一认识能够帮助科学家们将目的突变分类为克隆或亚克隆，其具有重要的研究和临床意义：克隆突变是设计治疗的重要靶标，亚克隆突变则可以促进对靶向治疗的耐受。

研究小组将这一新方法应用到了跨25个癌症类型的3155个样本微阵列数据的拷贝数变化分析中，其中包括了来自美国NIH癌症基因组图谱(TCGA)研究计划的多形性胶质母细胞瘤和卵巢癌样本。这些分析表明全基因增倍在癌症中非常常见。在一些癌症类型中，超过一半的样本包含双倍基因组。这种方法还使得研究小组能够检测与基因增倍相关的拷贝数改变时间，表明基因组倍增可以影响肿瘤进化轨迹。

利用来自TCGA研究计划的214个卵巢癌样本测序基因组，科学家们随后能够应用ABSOLUTE，不仅将每个癌细胞值指定给拷贝数变异，还有点突变。这一方法鉴别出了仅存在于肿瘤亚克隆中的改变。

点突变数据模式也使得研究小组可将突变基因分类为肿瘤抑制基因或癌基因。“这一分析为我们了解突变的功能提供了窗口，”Carter说。他解释说这种方法有可能能用于帮助鉴别来自其他癌症研究数据中的新功能性基因。

通过提供关于纯度和倍数性的有价值的信息，ABSOLUTE使研究人员能够挑选最纯的样本用于全基因组测序研究，设计出适当的测序策略检测这些样本中的突变。这一方法被博德研究所研究人员应用到了近期的前列腺癌、头颈部癌和结直肠癌等研究中。

研究小组还在继续改进这一方法，并将其应用到正在开展的癌症基因组研究中。研究人员也在努力收集来自治疗前后癌症患者的样本检测癌症治疗诱导的改变，观测亚克隆的进化。

ABSOLUTE提供了癌细胞基因组启发性的新认识，正在帮助揭开这一疾病的神秘面纱。对于Carter而言，将这些数据回归到“细胞单位”对于获得生物学理解至关重要。“我们希望这一新工具将能够推动开展更多对于癌症中DNA角色的启发性研究，”Carter说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Absolute quantification of somatic DNA alterations in human cancer

We describe a computational method that infers tumor purity and malignant cell ploidy directly from analysis of somatic DNA alterations. The method, named ABSOLUTE, can detect subclonal heterogeneity and somatic homozygosity, and it can calculate statistical sensitivity for detection of specific aberrations. We used ABSOLUTE to analyze exome sequencing data from 214 ovarian carcinoma tumor-normal pairs. This analysis identified both pervasive subclonal somatic point-mutations and a small subset of predominantly clonal and homozygous mutations, which were overrepresented in the tumor suppressor genes TP53 and NF1 and in a candidate tumor suppressor gene CDK12. We also used ABSOLUTE to infer absolute allelic copy-number profiles from 3,155 diverse cancer specimens, revealing that genome-doubling events are common in human cancer, likely occur in cells that are already aneuploid, and influence pathways of tumor progression (for example, with recessive inactivation of NF1 being less common after genome doubling). ABSOLUTE will facilitate the design of clinical sequencing studies and studies of cancer genome evolution and intra-tumor heterogeneity.