《细胞》：新一代测序技术帮助发现重复基因

　　

生物通报道：来自华盛顿大学医学院，加州大学旧金山分校的研究人员发表了题为“Evolution of Human-Specific Neural SRGAP2 Genes by Incomplete Segmental Duplication”的文章，利用新型测序技术，发现了将人类与亲缘关系最近的灵长类动物区分开来的一种关键特征：一个基因的重复拷贝，这项成果公布在Cell杂志在线版上，与同期的另外一篇文章，共同揭示了这个人类独有的基因拷贝的奥秘。

领导这一研究的是华盛顿大学医学院Evan E. Eichler教授，这位人类遗传学家入选了刚刚公布的美国2012年科学家新增院士，他与另外一位科学家共同聚焦于这个称为SRGAP2的基因，这个基因在人类进化过程中至少复制了两次，第一次是在350万年前，而第二次是在250万年前。

这项研究表明第二次最近的复制事件只产生了这个基因的部分拷贝，这个拷贝发生在精确时间，精确位置上，可以与原始基因相互作用，阻断后者的功能。

之前并未发现过这个重复基因，原因是这些进化后的基因重复与原来的基因几乎一样，因此无法通过传统的基因组测序方法检测出来，近年来，随着基因组测序技术的发展，研究人员才能够有效的绘制出这些特殊拷贝。

“如果没有这种不完全拷贝，也许就不会出现这种新现象了”，Eichler教授说，“我们的数据表明这种基因的不完全重复在‘出生时’就创造了一种新功能。”

有趣的是，这个似乎是作为化石记录出现的新基因，表明了从人类已灭绝古猿（Australopithecus）祖先，到智人（genus Homo）发生了一种过渡，导致现代人的出现，这个时期也是我们祖先大脑开始扩充，认知能力发生巨大变化的时期。

研究人员并不认为单就是SPGAP2，就造成了大脑扩充，但是遗传干扰实验确实证明具有作用。另外一篇文章在小鼠中模拟了人类特异性SPGAP2拷贝的作用，结果发现缺失这种基因，会加速神经细胞在发育大脑中的迁移，帮助这些细胞到达最终目的地，而且SPGAP2功能降低的神经细胞表面也具有更多神经棘，或者其它扩展。

这项研究除了能帮助科学家们更进一步了解现代人大脑的起源，而且也为一些常见的神经发育疾病，比如自闭症，癫痫和精神分裂症等提供了新线索，这些疾病的神经连接发育出现了问题。研究人员指出对于结构大脑缺陷，以及其他症状的病例，可以追踪其祖先SRGAP2基因的中断，他们正在尝试寻找患有人类特异性“孙女”拷贝缺陷的病人。

如果这个基因拷贝确实在进化过程中产生了立竿见影的作用，研究人员认为那么在人类认知和行为“巨大变化”的历史进程中，必定存在一个有趣的时期。SRGAP2和其它人类特异性基因拷贝也许也有助于解释为什么人类与其它灵长类动物的基因组序列中这么少的差别，却能带来如此大的差异。

“我们可能一直在寻找的，解释人类和巨猿差异的突变类型搞错了”，Eichler说，“这些大型复制事件可能会造成大脑发育和功能上的巨大进步。”

Eichler教授研究组研发了一种新算法，能对重复基因组序列拷贝数和其含量进行计算，他们将这种方法命名为mrFAST, 即微视快速算法搜索工具。

这种方法采用新一代DNA测序技术，首次可以进行重复片段中可变拷贝数提供了精准的统计。这种方法可以统计一个人是否含有1个、2个、3个或者更多的基因拷贝。许多标准基因组分析并没有包括人类基因组重复片段的分析，因为这些序列并不是唯一的。

同期Cell杂志上另外一个独立小组的研究成果也证明了上述研究：  Cell重大成果：一个基因重复如何让人成为人。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Evolution of Human-Specific Neural SRGAP2 Genes by Incomplete Segmental Duplication

Gene duplication is an important source of phenotypic change and adaptive evolution. We leverage a haploid hydatidiform mole to identify highly identical sequences missing from the reference genome, confirming that the cortical development gene Slit-Robo Rho GTPase-activating protein 2 (SRGAP2) duplicated three times exclusively in humans. We show that the promoter and first nine exons of SRGAP2 duplicated from 1q32.1 (SRGAP2A) to 1q21.1 (SRGAP2B) 3.4 million years ago (mya). Two larger duplications later copied SRGAP2B to chromosome 1p12 (SRGAP2C) and to proximal 1q21.1 (SRGAP2D) 2.4 and 1 mya, respectively. Sequence and expression analyses show that SRGAP2C is the most likely duplicate to encode a functional protein and is among the most fixed human-specific duplicate genes. Our data suggest a mechanism where incomplete duplication created a novel gene functionantagonizing parental SRGAP2 functionimmediately at birth 23 mya, which is a time corresponding to the transition from Australopithecus to Homo and the beginning of neocortex expansion.