上海交大郑俊克Nature发表干细胞研究成果

　　

生物通报道  5月30日，来自德克萨斯大学西南医学中心和上海交通大学医学院的研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇题为“Inhibitory receptors bind ANGPTLs and support blood stem cells and leukaemia development”的研究论文，揭示免疫抑制性受体结合ANGPTLs支持了造血干细胞和白血病的形成。

文章的通讯作者是来自德克萨斯大学西南医学中心的Chengcheng  Zhang 教授。张教授毕业于原科大少年班，现主攻最前沿热点的造血干细胞，近年来在Nature medicine， PNAS, blood等顶级杂志发表论文多篇，从麻省理工学院转至德克萨斯大学西南医学中心 即被遴选为Michael L. Rosenberg学者。上海交通大学医学院的郑俊克博士为文章的第一作者，其主要从事造血干细胞多能性调控与体外扩增研究。

造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells）是指具有自我更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞，最终生成各种血细胞成分，包括红细胞、白细胞和血小板。这种多能干细胞是存在于造血组织中的一群原始造血细胞，也可以说它是一切血细胞（其中大多数是免疫细胞）的原始细胞。由造血干细胞定向分化、增殖为不同的血细胞系，并进一步生成血细胞。了解这些这些干细胞的生物机理，以及调控这些细胞，对于临床应用具有重要的意义。

血管生成素样蛋白（ANGPTLs）是一个包含7种分泌糖蛋白的家族，已知其在脂质代谢、血管发生和炎症中发挥重要作用，近来有研究表明ANGPTLs可在体内外对造血干细胞活力起支持作用。然而由于其受体一直没有得到确认，ANGPTLs被视为是孤儿配体（orphan ligand）。因此研究人员对于ANGPTLs参与调控造血干细胞的机制也不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员确认了免疫抑制性受体人类白细胞免疫球蛋白样受体（LILRB2）和它的小鼠同源性配对免疫球蛋白样受体（PIRB）是几种ANGPTLs的受体。LILRB2和PIRB分别表达于人类和小鼠HSCs上。研究人员将ANGPTLs与这些受体相结合证实其支持了体外HSCs的扩增。在小鼠移植急性髓系白血病模型中，缺失PIRB细胞内信号会导致白血病细胞分化增高，揭示PIRB与白血病形成密切相关。

免疫性抑制性受体受体是一类广泛存在于各个免疫细胞亚群中的受体，不同细胞亚群中的免疫抑制性受体的分子结构与分类可能有不同。过去的研究表明不论这些受体在分子结构上有多大差异，它们在免疫调节方面具有保守性，即与相应配体结合后，向细胞传递抑制性信号，诱导细胞免疫活性抑制，维持免疫平衡，防止过强免疫反应对自身危害具有特殊意义。

新研究不仅揭示了ANGPTLs参与支持造血干细胞的重要分子机制，还发现经典的免疫抑制性受体在维持正常成体干细胞干性（stemness）和支持癌症形成中起到了一个意料之外的功能性影响。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Inhibitory receptors bind ANGPTLs and support blood stem cells and leukaemia development

How environmental cues regulate adult stem cell and cancer cell activity through surface receptors is poorly understood. Angiopoietin-like proteins (ANGPTLs), a family of seven secreted glycoproteins, are known to support the activity of haematopoietic stem cells (HSCs) in vitro and in vivo1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10. ANGPTLs also have important roles in lipid metabolism, angiogenesis and inflammation, but were considered ‘orphan ligands’ because no receptors were identified3, 11, 12. Here we show that the immune-inhibitory receptor human leukocyte immunoglobulin-like receptor B2 (LILRB2) and its mouse orthologue paired immunoglobulin-like receptor (PIRB) are receptors for several ANGPTLs. LILRB2 and PIRB are expressed on human and mouse HSCs, respectively, and the binding of ANGPTLs to these receptors supported ex vivo expansion of HSCs. In mouse transplantation acute myeloid leukaemia models, a deficiency in intracellular signalling of PIRB resulted in increased differentiation of leukaemia cells, revealing that PIRB supports leukaemia development. Our study indicates an unexpected functional significance of classical immune-inhibitory receptors in maintenance of stemness of normal adult stem cells and in support of cancer development.

作者简介：

郑俊克 (研究员 )
 
教育经历：
1995-2000：上海交通大学医学院，临床医学，学士
2002-2007：上海交通大学医学院，发育生物学，博士
 
工作简历：
2000-2002：上海交通大学医学院，基础医学院，助教
2002-2007：上海交通大学医学院，新华医院，博士研究生
2007-2012：美国德州大学西南医学中心，生理和发育生物学系，博士后/Instructor
2012-至今：上海交通大学医学院，教育部细胞分化与凋亡重点实验室，研究员
 
研究方向：
我们的研究发现造血干细胞(HSCs)和白血病干细胞(LSCs) 多能性的维持受其免疫学和代谢学特性的密切调控。如HSCs和LSCs表达对多能性维持具有重要作用的Angptl蛋白免疫性受体；体外扩增后的HSCs能克服主要组织相容性抗原屏障而显著提高异体骨髓移植成功率；HSCs以糖酵解作为主要代谢方式来获取能量。在此基础之上，我们将继续研究维持HSCs及LSCs多能性的相关调控机制，发展新的HSCs体外扩增技术，以及体外扩增后造血干细胞在治疗血液性疾病方面的应用。