PNAS：发现新的艾滋病毒抑制蛋白

　　

生物通报道 近日科学家们在感染艾滋病毒的患者血液中发现了一种新的HIV抑制蛋白。在实验室研究中，这种被称作CXCL4 或PF-4的蛋白结合到了HIV上从而使得HIV无法附着或进入到人类细胞中。相关研究论文发布在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的美国国立卫生研究院（NIH）下属国家过敏和传染病研究所（NIAID）病毒发病机制部门主任Paolo Lusso博士。

新研究发现的CXCL4属于趋化因子家族，趋化因子可帮助调控免疫细胞围绕全身的移动。在20世纪90年代中期，Lusso博士、Robert Gallo博士和同事们在实验室实验中发现了四个具有HIV抑制剂功能的趋化因子其中的三个。这些趋化因子和CXCL4一样调控了感染个体内的病毒复制水平，由此抑制HIV疾病进展的步伐。

无论是早期还是晚期的HIV变型，都可以与靶细胞结合形成“受体复合物（receptor complex）。就象一把钥匙配一把锁一样，HIV表面的分子可以结合到免疫细胞表面的分子上。一旦两个分子配上了，病毒就会与细胞融合，感染就此发生。

在此过程中，HIV通常结合到一种称为CD4的受体上。然而，为了能与细胞融合，HIV还需要结合细胞表面的另一个受体。在早期阶段具有优势的能够传染的HIV-1变型与被称为CCR5的受体相结合。感染这些HIV-1变型的人可能会在长时间内不表现出任何HIV感染的症状。随着疾病的发展，这些病毒常常被另一种变型取代，这些变型结合在另一个受体——CXCR4上。因此一般的HIV阻断抗体和药物，以及上述四个趋化因子都是通过结合CCR5 和CXCR4两个细胞受体其中的一个来阻止病毒附着和进入免疫细胞从而抑制HIV感染。

研究人员发现CXCL4在几个方面不同于其他四个主要的HIV抑制趋化因子，CXCL4是直接结合到病毒的外壳上。因此，其他趋化因子只能结合利用CCR5或CXCR4受体的HIV形式，CXCL4则可以结合和阻断各种HIV病毒株的感染，不论它们的受体特异性。最后，其他的趋化因子主要是由免疫细胞生成，而CXCL4是由参与凝血的血小板生成。

随后， Lusso研究小组还与NIAID疫苗研究中心的科学家们一起合作确定了CXCL4结合到HIV外壳的位点的原子分辨率晶体结构，其有可能在未来的HIV治疗或疫苗开发中发挥作用。

当前，Lusso博士和他的同事们正在开展进一步的研究以更好地了解CXCL4在HIV疾病中的作用，以确定这一趋化因子是否不仅在实验室研究中具有保护作用，在人体内也是如此。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of the platelet-derived chemokine CXCL4/PF-4 as a broad-spectrum HIV-1 inhibitor

The natural history of HIV-1 infection is highly variable in different individuals, spanning from a rapidly progressive course to a long-term asymptomatic infection. A major determinant of the pace of disease progression is the in vivo level of HIV-1 replication, which is regulated by a complex network of cytokines and chemokines expressed by immune and inflammatory cells. The chemokine system is critically involved in the control of HIV-1 replication by virtue of the role played by specific chemokine receptors, most notably CCR5 and CXCR4, as cell-surface coreceptors for HIV-1 entry; hence, the chemokines that naturally bind such coreceptors act as endogenous inhibitors of HIV-1. Here, we show that the CXC chemokine CXCL4 (PF-4), the most abundant protein contained within the α-granules of platelets, is a broad-spectrum inhibitor of HIV-1 infection. Unlike other known HIV-suppressive chemokines, CXCL4 inhibits infection by the majority of primary HIV-1 isolates regardless of their coreceptor-usage phenotype or genetic subtype. Consistent with the lack of viral phenotype specificity, blockade of HIV-1 infection occurs at the level of virus attachment and entry via a unique mechanism that involves direct interaction of CXCL4 with the major viral envelope glycoprotein, gp120. The binding site for CXCL4 was mapped to a region of the gp120 outer domain proximal to the CD4-binding site. The identification of a platelet-derived chemokine as an endogenous antiviral factor may have relevance for the pathogenesis and treatment of HIV-1 infection.