张明杰院士最新Cell子刊

　　

生物通报道：来自香港科技大学的研究人员发表了题为“Substrate Recognition Mechanism of Atypical Protein Kinase Cs Revealed by the Structure of PKC in Complex with a Substrate Peptide from Par-3”的文章，获得了著名蛋白激酶：PKC与另外组分形成的复合物结构，从中找到了PKC底物识别位点，并证明通过类似底物序列能结合并抑制这种激酶的活性，相关成果公布在Structure杂志上。

领导这一研究的是香港科技大学张明杰教授（专访文章：张明杰：细胞不对称分裂的奥秘），他的研究方向是神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理，曾取得了一系列成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。

蛋白激酶C（Protein kinase C）是G蛋白偶联受体系统中的效应物，在非活性状态下是水溶性的，游离存在于胞质溶胶中，激活后成为膜结合的酶。这种酶在许多细胞功能中扮演了重要角色，比如细胞分化，增殖，生长，以及生存，它能激活细胞质中的靶酶参与生化反应的调控，同时也能作用于细胞核中的转录因子, 参与基因表达的调控。但是关于PKC底物识别的分子机制，至今科学家们了解的还并不多。

在这篇文章中，研究人员获得了PKC与一种来自Par-3的肽段形成的复合物的结构（分辨率2.4 Å），复合物中的PKC无需激活环中Thr420磷酸化，就能通过催化竞争，形成封闭结构。其中Par-3肽段则在激酶结构域的N端和C端形成的长形沟槽上结合。

研究人员通过分析PKC/Par-3 复合物结构，并结合生化实验，发现了一组在所有PKC同工酶中常见的底物识别位点，以及一种aPKC独特疏水口袋结构。由此研究人员指出，通过类似PKC底物序列的假底物序列，能直接结合并抑制这种激酶的活性，这对于研发相关药物具有重要意义。

张明杰教授去年当选为中科院院士，其研究组在结构生物学领域取得了许多重要的研究成果，去年他们就在Cell杂志上发表文章，解析了LGN/NuMA以及LGN/mInsc复合物的高分辨率晶体结构，进一步结合生物化学和细胞生物学实验，研究人员发现LGN/NuMA以及LGN/mInsc之间存在着相互排斥作用，而mInsc显示结合优先性。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Substrate Recognition Mechanism of Atypical Protein Kinase Cs Revealed by the Structure of PKC in Complex with a Substrate Peptide from Par-3

Protein kinase C (PKC) play critical roles in many cellular functions including differentiation, proliferation, growth, and survival. However, the molecular bases governing PKC's substrate recognitions remain poorly understood. Here we determined the structure of PKC in complex with a peptide from Par-3 at 2.4 Å. PKC in the complex adopts catalytically competent, closed conformation without phosphorylation of Thr402 in the activation loop. The Par-3 peptide binds to an elongated groove formed by the N- and C-lobes of the kinase domain. The PKC/Par-3 complex structure, together with extensive biochemical studies, reveals a set of substrate recognition sites common to all PKC isozymes as well as a hydrophobic pocket unique to aPKC. A consensus aPKC's substrate recognition sequence pattern can be readily identified based on the complex structure. Finally, we demonstrate that the pseudosubstrate sequence of PKC resembles its substrate sequence, directly binds to and inhibits the activity of the kinase.
 

作者简介：
张明杰 香港科技大学生物化学系讲座教授
从事的学科领域: 生命科学与生物技术

主要研究方向: 神经系统结构生物学、NMR、X-ray

现在进行的研究课题: 神经细胞信号传导及发育的结构生物学

获成果/奖励情况:
——国家杰出青年基金
——The Croucher Foundation Senior Fellow Award（2003）
--- 2006年国家自然科学奖二等奖

主要学术贡献创新思想:
张明杰博士1988年复旦大学化学系本科毕业，1993年加拿大Calgary大学生物学系获生物化学博士学位。1994－1995于加拿大安大略癌症研究所从事博士后研究。1995年起任香港科技大学生物化学系助理教授。现为香港科技大学生物化学系讲座教授。研究领域为神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理。他的调控神经细胞信号传递及神经系统发育的一系列蛋白质的结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。近年来在Cell, Science, Nature Struct. Biol., Mol Cell, EMBO J., PNAS等杂志发表论文100余篇。仅2011年就发表了1篇Cell, 1篇Science， 2 篇 Mol Cell, 1篇PNAS, 1篇EMBO J. 其培养的学生和博士后有很大一部分已经在世界各地建立了他们独立的研究组。